致病基因

圖1 FBN1基因相關信息，來源于RDDC官網

FBN1基因突變所導致的各種結締組織病變被統稱為原纖維蛋白病。原纖維蛋白病是目前危害嚴重的全身性結締組織疾病，具有較高的致殘和致死率。

MFS是原纖維蛋白病的典型代表，目前鑒定MFS的主要三個臨床標準包括：胸主動脈瘤或夾層、晶狀體異位或多系統衰竭，出現這些癥狀可基本判定。

圖2 FBN1參與的組織纖維的合成過程以及MFS臨床表現的機制概述
 

疾病分類

FBN1基因有著眾多的突變類型，其中錯義突變約占所有FBN1突變的2/3，提前終止突變和無義突變約占1/4。

小的插入、刪除或重復大約有10-15%的概率會導致提前終止密碼子的出現或拼接錯誤，大多數則導致外顯子跳躍；還有少量會出現重排，包括大范圍的刪除和插入。

根據FBN1基因突變可分為兩大類，第一類主要影響FBN1蛋白的轉錄和翻譯，導致FBN1含量減少或結構縮短；另一類主要影響FBN1蛋白質的折疊和組裝。FBN1基因不同的突變導致不同的疾病類型，如MFS、MPL綜合征、MASS綜合征、肢端發育異常類、硬化性皮膚綜合征。

MFS是最早確定FBN1基因突變導致的疾病之一。其所有病例都在FBN1基因的24-32外顯子區間內發生突變，是基因型表型相關性最一致的區間，該區間發生突變的患者都表現出嚴重的MFS癥狀或早發性主動脈病變。因此，24-32外顯子區間一直是MFS的研究熱點。

MPL綜合征，又叫新生兒早衰綜合癥、馬凡脂肪代謝障礙綜合征，是一種罕見的顯性遺傳病。其主要致病原因是FBN1基因的C末端倒數第二外顯子發生提前終止突變或者外顯子剪切突變。目前報道發現有7個案例，其主要癥狀為輕微的MFS癥狀、早衰以及脂肪代謝障礙。

MASS綜合征，患者表現出了部分MFS癥狀，包括長肢，胸廓畸形，大肌萎縮，主動脈根部輕度擴張，特別是二尖瓣脫垂。主要特征是二尖瓣脫垂和主動脈根部擴張，因此命名為MASS綜合征，取自于涉及的四個器官組織的首字母。

肢端發育異常是常染色體顯性疾病，其臨床癥狀是身材矮小、手腳短、關節受限、皮膚增厚。肢端發育異常類包括短指-球狀晶體綜合征，肢端發育不良癥，肌發育不良癥。在短指-球狀晶體綜合征中，會有類似MFS的晶狀體異位，但身材上的癥狀卻是和MFS具有的高個子癥狀相反。導致肢端發育異常類疾病的突變區域，主要集中于FBN1基因的41-42號外顯子。

硬化性皮膚綜合征是由FBN1基因雜合突變引起的顯性遺傳病，患者通常整個身體覆蓋堅硬、厚的皮膚，導致關節僵硬和攣縮；還包括偶發的脂肪代謝障礙和肌肉無力等其他癥狀。據報道，硬皮病的主要突變區域是37-38外顯子。

表1 疾病表型

小鼠模型

自1991年MFS致病基因確定以來，多種相關動物模型開始建立。小鼠模型包括：大片段敲除小鼠，如mgN、mgR、mgΔ、WMΔ、H1Δ；小鼠以及錯義突變小鼠，如C1039G、W1572C、D1545E。

早期模型是mgΔ和mgR小鼠，mgΔ小鼠是將FBN1的19-24外顯子替換為Neo序列，mgR小鼠是在18-19外顯子之間插入了Neo序列。這兩種小鼠只有在純合子內才有表型，而且壽命極短。

后期在mgΔ基礎上重新編輯，將19-24外顯子替換為loxP和neo序列，從而獲得了mgΔloxPneo小鼠，并成功在雜合子獲得表型。

C1039G和GT-8的雜合子個體雖然也有表型出現，但是C1039G、GT-8和mgN純合子小鼠壽命極短。

H1Δ和WMΔ純合子小鼠就有較長的壽命。WMΔ小鼠無論是純合子和雜合子都很好的模仿了人短指-球狀晶體綜合征的癥狀。H1Δ小鼠刪除了第七外顯子，但表型正常。

除此之外，W1572C小鼠很好的模擬了硬化性皮膚綜合征，并且無論是純合子還是雜合子都能夠進行繁育。D1545E雜合小鼠也能模擬硬化性皮膚綜合征的癥狀。后期使用整合素治療這兩種突變小鼠時，發現在D1545E雜合小鼠中有較好的治療效果。

表2 FBN1基因突變小鼠模型