Treg三種表型中有抗腫瘤活性的部分解析
調節性T細胞及其穩定性
Treg作為免疫系統的調節因子，維持內穩態，防止自身免疫性疾病發生發展。
Treg抑制功能通過多種機制發揮作用：
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分泌抑制性細胞因子：IL10、IL35、TGFβ
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產生CD39、CD73、腺苷產生或IL2剝奪，破壞代謝
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通過顆粒酶B直接溶解免疫細胞
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通過LAG3和CTLA-4調節DC的發育和功能等
腫瘤微環境(TME)的獨特之處在于它營養不良、缺氧和酸性，對于效應T細胞(Teffs)非常不友好，因為其依賴糖酵解提供能量。與此相反，Treg依賴于氧化磷酸化，并被認為在缺氧、酸性環境中具有增殖和功能優勢。
Treg的穩定性被定義為Foxp3的持續表達，CNS2位點的低甲基化，并維持抑制功能。現在這些觀點在逐漸改變，Treg不穩定性最初被定義為細胞中Foxp3表達的缺失，隨后抑制功能的喪失，最近幾年，研究者發現另外一群脆弱型Treg, 表達Foxp3，但是沒有抑制功能。
調節性T細胞的三種表型
根據Treg是否表達Foxp3以及是否具備抑制功能，將其分為三類
- 穩定型Treg: 表達Foxp3，具有抑制功能
- 脆弱型Treg：表達Foxp3, 但IL-10等抑制因子表達下降，無/低抑制功能，分泌IFN-γ，具有抗腫瘤活性
- 不穩定Treg：不表達Foxp3，無抑制功能
Foxp3表達缺失部分原因是由于Foxp3基因某些位點缺乏去甲基化。該位點的去甲基化于2007年首次被描述，Foxp3位點的5’UTR中發現了一個保守的去甲基化CpG基序的區域(稱為TSDR/CNS2)。這種去甲基化模式在小鼠和人類外周血的胸腺和成熟的周圍Treg中均可觀察到。相比之下，CNS2在效應CD4+T細胞中被甲基化。
Foxp3位點的低甲基化被認為是Treg穩定性所必需的，但它不依賴于Foxp3的上調而發生。
抗腫瘤活性-脆弱型Treg
Cell 169, 1130–1141.e11 (2017).
多種因素對Treg脆性很重要，包括Nrp1、Foxo1和Eos。
Nrp1缺失和IFN-γ增加
雖然Nrp1可以在多種細胞類型上表達，但它在Treg上調，并通過與Sema4a結合來支持Treg抑制功能。
由匹茲堡大學醫學院等在Cell發表的結果顯示，正常人Nrp1+Treg處于低比例，但是在頭頸部鱗癌（HNSCC）和轉移性黑色素瘤患者的外周血淋巴細胞（PBL）和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中，比例顯著升高。且高比例患者DFS生存期大幅縮短。
Cell 169, 1130–1141.e11 (2017).
在缺乏Nrp1信號通路的情況下（無論是通過Nrp1阻斷或基因缺失)，腫瘤內Treg顯示細胞存活率降低，抑制標記物(如CD73、IL10和IL35)的表達降低，抑制功能顯著受損。腫瘤內缺乏Nrp1的Treg分泌IFN-γ，可以驅動野生型Treg向脆弱型Treg分化，進一步降低抑制活性。IFN-γ對于維持脆弱型Treg的抗腫瘤活性是必需的，也可以增強PD-1抗體的治療效果。
Cell 169, 1130–1141.e11 (2017).
缺乏Nrp1誘導的脆弱型Treg只局限于腫瘤內，這與腫瘤內缺氧的環境和Treg代謝特點相關。
Foxo1缺失
Foxo1是在Treg發育過程中Foxp3上調的關鍵因子，但在成熟的Treg中，Foxo1的缺失或突變導致了脆弱的表型，而非不穩定的表型。
Treg中Foxo1缺失導致全身性Treg脆弱表型，而非局限于腫瘤微環境，導致IFN-γ依賴的全炎癥表型。
Eos缺失
Eos在Treg中上調，當被移除后，Treg抑制減少，IFN-γ和IL2上調，但Foxp3的表達保持不變。
LAG3可能限制了Eos在treg中的表達，從而促進了脆弱性，但還需要進一步的研究。據報道，當LAG3在Treg上被刪除時，Eos會增加，并在自身免疫性糖尿病環境中導致更好的抑制功能。
一些存在的問題
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患者中不穩定型或脆弱型Treg的精準標記物是什么？可否開發免疫治療的伴隨診斷方法？
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Treg脆弱性還有其他驅動因素？雖然IFN-γ已被證明可以驅動Treg的脆弱性，但其他細胞因子或可溶性因子可能導致類似的表型。
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檢查點阻斷應答者和無反應者的Treg脆弱型和不穩定型水平？它們是否與臨床療效相關？患者對免疫治療的反應是否取決于Treg的脆弱型？
參考文獻
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