1. 聯(lián)合化療

 

化療誘導(dǎo)的癌細胞死亡，促進腫瘤抗原的釋放和抗原的呈遞，激活免疫效應(yīng)細胞。
腫瘤縮小不僅可能給免疫治療更多的工作時間，而且還可以降低耐藥克隆產(chǎn)生的可能性。
*延申閱讀：免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

成功案例

免疫檢查點抑制劑聯(lián)合標準化療已成功用于非小細胞肺癌（KEYNOTE-189，IMpower130）、小細胞肺癌（KEYNOTE-407，IMpower133）和三陰性乳腺癌（KEYNOTE-355，IMpassion13）。

聯(lián)合ADC藥物也在探索中...
在原位HER2陽性模型中，T細胞清除降低了T-DM1治療小鼠的總生存率，這表明免疫反應(yīng)對T-DM1的療效很重要。雖然聯(lián)合使用PD-1和CTLA-4抗體在該模型中無效，但它們與T-DM1的聯(lián)合使用卻非常有效。基于這些數(shù)據(jù)，一些ADC正在探索結(jié)合免疫治療。

2. 聯(lián)合靶向治療

過去五年中，PD-1/PD-L1抗體和靶向治療進行了多種聯(lián)合治療的嘗試。
一個基本的目標是，聯(lián)合用藥應(yīng)該比連續(xù)給藥更有效，但是需要考慮到聯(lián)合用藥通常比單一療法會導(dǎo)致更多的副作用。


成功案例

腎細胞癌

pembrolizumab聯(lián)合axitinib(VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、輝瑞)治療腎細胞癌（KEYNOTE-426）
axitinib與avelumab(Bavencio，阿維魯單抗,輝瑞默克）聯(lián)合用于治療晚期腎細胞癌（JAVELIN Renal 101）
兩種聯(lián)合治療都比sunitinib更有效，這導(dǎo)致了監(jiān)管機構(gòu)的批準。
axitinib是高選擇性的VEGF抑制劑，獲得了成功。但是低選擇性的sunitinib、 pazopanib，聯(lián)用會引起巨大的毒性。

黑色素瘤
在黑色素瘤治療研究中，人們對將已批準的靶向藥物如BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib，或BRAF抑制劑vemurafenib和MEK抑制劑cobimetinib與抗PD-1和抗PD-L1治療相結(jié)合有相當(dāng)大的興趣。

2020年6月，IMspire150試驗報道，與vemurafenib和cobimetinib相比，vemurafenib、cobimetinib和atezolizumab聯(lián)合使用顯著延長了中位PFS（15·1個月對10·6個月)，反應(yīng)持續(xù)時間增加(21.0個月對12·6個月）。

不成功的案例


值得注意的是，一項3期研究表明，在BRAF野生型腫瘤中，cobimetinib和atezolizumab聯(lián)合使用并不優(yōu)于pembrolizumab（IMspire170）。

與regorafenib相比，同樣的聯(lián)合治療在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也沒有顯示出任何益處（IMblaze370）。

IDO抑制劑epacadostat 和pembrolizumab聯(lián)用，最初的非隨機試驗數(shù)據(jù)在療效方面很有希望，且聯(lián)合治療沒有明顯的增加毒性。但是3期pembrolizumab與epacadostat聯(lián)合（KEYNOTE-252），沒有任何益處和額外的毒性。

免疫檢查點抑制劑正在與poly(ADP-ribose) polymerase抑制劑、PI-3K抑制劑、BTK抑制劑及各種其他靶向藥物聯(lián)合使用。

獲得的經(jīng)驗教訓(xùn)：

• 幾乎總是有可能確定安全地聯(lián)合使用的藥物的劑量

• 考慮到早期非隨機研究的患者選擇，需要謹慎解釋來自早期非隨機研究的療效數(shù)據(jù)

• 聯(lián)合用藥的臨床也是異常艱難的，任何特定組合的臨床前數(shù)據(jù)都應(yīng)該是穩(wěn)健可靠的

3. 聯(lián)合放療

超過100項試驗正在測試放療或放射偶聯(lián)物與免疫治療的結(jié)合。

機制

放射被認為通過釋放腫瘤抗原、I型干擾素誘導(dǎo)和改變免疫抑制腫瘤微環(huán)境來促進免疫。

隨機2期研究PEMBRO-RT顯示，立體定向體放療后使用檢查點抑制劑后，對照組12周的應(yīng)答率為18%，聯(lián)合檢查點抑制劑12周的應(yīng)答率為36%(p=0·07)。雖然該研究沒有達到預(yù)先確定的療效終點，但它顯示在PD-L1陰性亞組中觀察到無進展生存期和總生存期獲益，這表明立體定向身體放療可能對治療冷腫瘤有效。

4. 聯(lián)合瘤內(nèi)治療

溶瘤病毒


Talimogene laherparepvec是一種改良的單純皰疹病毒，被批準用于不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)黑色素瘤。

Talimogene laherparepvec和pembrolizumab聯(lián)合治療黑色素瘤時，觀察到高反應(yīng)率（62%），在部分患者的注射病變部位和非注射病變部位中，觀察到免疫細胞浸潤增加，PD-L1陽性細胞增加。

Cell 2017; 170: 1109–19


其他瘤內(nèi)作用的激動劑
STING激動劑，Toll樣受體激動劑等。

5. 聯(lián)合細胞治療


與天然T細胞類似，CAR-T細胞也會表達PD-1和其他抑制分子，顯示耗竭特征。

在臨床前研究中，CAR-T細胞與檢查點抑制劑的結(jié)合已經(jīng)顯示出了希望，但是臨床試驗還在早期。

一些案例數(shù)據(jù)

案例一：在一項研究中，6例B細胞急性淋巴細胞白血病的兒科患者中，有3例在CD19 CAR-T細胞治療后，接受pembrolizumab治療，表現(xiàn)出臨床反應(yīng)和CAR-T細胞的持續(xù)存在，且細胞因子釋放綜合征沒有惡化。

案例二：在另一項研究中，1例原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤患者在pembrolizumab治療后對CD19 CAR-T細胞恢復(fù)反應(yīng)。

案例三：在另一項試驗中，12例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，在CD19 CAR-T細胞治療后病情進展（n=8)或復(fù)發(fā)(n=4）接受固定劑量的pembrolizumab(每3周靜脈注射200mg，直到進展），ORR為27%，報告有一個完全緩解。

案例四：5例BCMA CAR-T細胞失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者接受pembrolizumab治療，2例患者有部分反應(yīng)，其中1例與CAR-T細胞擴增相關(guān)（文獻4）。

利用結(jié)合CAR-T細胞和檢查點抑制劑的臨床試驗?zāi)壳斑�有很多正在進行中(NCT02706405, NCT03310619, NCT02926833, NCT03287817, NCT02650999)。

6. 聯(lián)合腫瘤疫苗

疫苗與免疫檢查點抑制劑結(jié)合可增強免疫原性，增強免疫反應(yīng)，克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤特異性T細胞。因此，疫苗正在與檢查點抑制劑和靶向調(diào)節(jié)性免疫細胞和其他腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的策略結(jié)合開發(fā)。
NCT03948763，A Study of mRNA-5671/V941 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab (V941-001)
癌癥疫苗延伸閱讀：治療性癌癥疫苗


7. 聯(lián)合雙特異性抗體

T細胞招募雙抗（TCB）占據(jù)了50%的雙抗管線，但是如果T細胞本身是耗竭狀態(tài)，則并無法起到殺傷腫瘤的活性，因而聯(lián)合PD-1抗體，恢復(fù)T細胞活性，理論上可以增強抗腫瘤活性。而TCB則可以增加T細胞向腫瘤的重定向，克服冷腫瘤對PD-1抗體不敏感的問題。腫瘤免疫三分型與免疫檢查點抑制劑治療

8. 聯(lián)用其他檢查點抑制劑

PD-1耐藥的一個重要機制是：其他免疫檢查點的上調(diào)。Cancer Cell：五個免疫檢查點抑制劑獲得性耐藥機制
因而聯(lián)用其他免疫檢查點抑制劑，是一個重要策略。比如經(jīng)典的CTLA-4和PD-1聯(lián)用。（因為過高毒性，雙特異性抗體是現(xiàn)在的開發(fā)方向。）

9 聯(lián)合細胞因子

IL-2和IL-15是免疫治療的重要手段，參考閱讀

值得關(guān)注的腫瘤免疫治療分子：IL-15及相關(guān)藥物（恒瑞醫(yī)藥、博際生物藥物進入臨床）

細胞因子藥物工程改造

現(xiàn)在開始和PD-1抗體進行聯(lián)合治療臨床研究

IL-2（ NCT03835533，NCT03138889）、IL-15（NCT02452268：A Phase I/Ib Study of NIZ985 in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers）。

簡評：PD-1算是腫瘤治療百年難遇的神藥，后PD-1時代，基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療是藥物開發(fā)及臨床使用的重點。但聯(lián)合治療的一個主要問題：毒性...

主要參考文獻

1. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2108–21.

2. Theelen WSME, Peulen HMU, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumour response in patients with advanced non-small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomised clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5: 1276.

3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoural t cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 2017; 170: 1109–19

4. Bernabei L, Garfall AL, Melenhorst JJ, et al. PD-1 Inhibitor combinations as salvage therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (MM) patients progressing after bcma-directed CAR T cells. Blood 2018; 132 (suppl 1): 1973.

5. Meric-Bernstam F, et al. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations.Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):1010-1022

6. Kobold S, Pantelyushin S, Rataj F, Vom Berg J. Rationale for combining bispecific T cell activating antibodies with checkpoint blockade for cancer therapy. Front Oncol 2018; 8: 285.