熱量限制(Caloric restriction，CR)是指在沒有營養不良或不缺乏維生素、礦物質或氨基酸的情況下，減少熱量攝入。好處包括延長壽命、改善代謝狀況，以及減少心血管疾病、神經退行性變、基本炎癥水平和某些類型癌癥的發病率。

CR對CD4和CD8記憶T細胞的遷移、內在細胞狀態和功能有顯著的影響。

在小鼠中，50%的CR可以誘導循環記憶T細胞從次級淋巴組織和血液重新分布到骨髓(BM)。CR期間，幼稚的B細胞和單核細胞也會在BM中積累，這個Niche可能作為免疫細胞的“避風港”或“代謝避難所”。

記憶T細胞的再分配是由類固醇激素、糖皮質激素協調，它們可以誘導BM同源受體CXCR4在T細胞上的表達。與此同時，在CR期間對BM進行了大量的重塑，以富集T細胞營養因子、紅細胞和脂肪細胞，所有這些都能協同招募、保留和保護記憶T細胞。

在CR治療過程中，BM脂肪細胞是一個重要的激素來源，可以彌補外周白脂肪組織(WAT)的損失。外周WAT是感染清除后記憶T細胞主要儲存部位。在外周WAT中，記憶T細胞表現穩態增殖增加，增強的效應功能和脂肪酸的利用。

 

飲食限制誘導記憶T細胞回到骨髓（文獻1）

 

雖然CR對宿主的生理學產生了一些有益的改變，在這種背景下，降低mTOR信號可能是增強記憶T細胞功能的核心。rapamycin降低mTOR信號，可誘導細胞進入CR狀態，在病毒感染時足以增強記憶T細胞的發展、維持和保護功能。

 

總的來說，低食物攝入和充足的營養，可能是促進壽命和一般健康狀況的理想狀態。但是CR期間，記憶T細胞所使用的代謝途徑和燃料來源仍然不清楚；此外CR的持續時間和程度，也沒有系統評估；CR的干預方式；使用年齡(老年顯示CR沒有明顯效果），因而合理使用依舊需要大量研究。

 

營養不良和食物代謝物減少

 

雖然減少熱量攝入，會增加記憶T細胞的功能，但如果食物攝入嚴重減少，營養不足就會嚴重危害免疫系統。營養不良與慢性感染、低級別炎癥狀態、腸道滲透性增加和腸道微生物群的生物失調相關。

 

飲食蛋白質嚴重減少（0.6%，對照飲食為18%），導致蛋白質能量營養不良( protein energy malnutrition，PEM)，大大降低記憶CD8T細胞長期存在的能力。

 

膳食代謝產物，如絲氨酸是效應CD8T細胞增殖和功能所必需的。在無絲氨酸飲食的條件下的T細胞激活，記憶T細胞的發育會減少。在增殖過程中，絲氨酸是合成核苷酸所必需的，這突出了該代謝物在T細胞生物學中的基本作用。其他促進T細胞激活的代謝物還包括蛋氨酸。L-精氨酸調節CD4T細胞的幾種代謝途徑。

 

亮氨酸促進T細胞激活和抗腫瘤活性（文獻2）

 

飲食誘導肥胖

 

肥胖與代謝綜合征和慢性低等級炎癥有關。可以確認，肥胖會引起異常的T細胞激活和T細胞記憶反應。但是到底是有利還是有弊，需要看具體的場景。肥胖引起的記憶T細胞促炎癥的特點，會引起機體免疫病理損傷；但是促炎癥的特點，在某些條件下可以增強抗腫瘤的治療效果。

PD-1/PD-L1阻斷，高BMI組PFS和OS更高（文獻4）

 

膳食纖維

 

膳食的攝入量和成分是導致腸道微生物群改變的主要原因。微生物群包括數以億種與人類共同進化的有益細菌，幾乎影響了宿主生理學的所有方面。
腸道微生物群能夠將膳食纖維的成分消化成短鏈脂肪酸(SCFAs)。食用高纖維的飲食對健康有益，如預防肥胖、結腸癌、十二指腸潰瘍、糖尿病、中風、高血壓和心血管疾病。
在免疫反應方面，醋酸、丙酸和丁酸鹽由菌群大量產生，具有強大的免疫調節作用，對各種CD4T細胞群的發育和功能至關重要。
微生物群產生的SCFAs可以輔助CD8+T細胞激活，及向記憶CD8T細胞的發育，并維持期存活。代謝產生的丁酸鹽至關重要，通過促進效應CD8+T細胞中的線粒體氧化代謝，誘導記憶程序。

 

SCFAs激活T細胞，促進記憶表型發育（文獻3）

 

喵評：平衡飲食是關鍵。過多過少，偏向飲食都要糾正。

 

 

主要參考文獻

1. Collins et al., The Bone Marrow Protects and Optimizes Immunological Memory during Dietary Restriction，2019, Cell 178, 1088–1101

2. Geiger, R.; Rieckmann, J.C.; Wolf, T.; Basso, C.; Feng, Y.; Fuhrer, T.; Kogadeeva, M.; Picotti, P.; Meissner, F.; Mann, M.; et al. L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity. Cell 2016, 167, 829–842.e13.

3. Bachem et al.,Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8+ T Cells 2019, Immunity 51, 285–297

4. Wang, Z.; Aguilar, E.G.; Luna, J.I.; Dunai, C.; Khuat, L.T.; Le, C.T.; Mirsoian, A.; Minnar, C.M.; Stoffel, K.M.; Sturgill, I.R.; et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nat. Med. 2019, 25, 141–151