國自然熱點是近幾年國自然申請的風向標，結合國自然熱點為課題方向，能有效提高國自然申請的中標率。腫瘤學是醫學科學研究中最為活躍的領域之一，隨著細胞生物學、發育生物學、遺傳學、免疫學等迅速發展，科學研究范式的改變以及多學科的交叉融合，腫瘤學基礎研究取得了一定進展，腫瘤學科申請項目數量及質量也逐漸提高。

腫瘤基因功能研究思路

雖然腫瘤研究的細分領域眾多，但不同的領域均會涉及很多基因功能的研究，例如與腫瘤發生、發展、轉移、耐藥分子機制相關的致癌基因、抑癌基因、轉移相關基因和耐藥相關基因等。腫瘤基因功能的研究是一個整體性的過程，從開始的基因篩選、到細胞水平（體外）和動物水平（體內）的功能性驗證，再到機制探討及驗證，形成一個完整的研究邏輯。

☑ 基因篩選：通常采用組學的方法進行分析，根據研究目標的不同，可分為基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組分析。

☑ 細胞水平功能性驗證：細胞水平的調控則需要建立基因表達調控的細胞模型，如通過病毒載體或電轉等方式，實現對目標基因的過表達、敲低表達、敲除表達和點突變等。

☑ 動物水平功能性驗證：腫瘤研究最常用的動物模型則為免疫缺陷小鼠，如最基礎也是最常用的裸鼠，可通過移植腫瘤細胞建立CDX模型，對于重度聯合免疫缺陷小鼠則可用于建立PDX模型或人源免疫系統的重建，此外還有各種定制化的基因修飾動物也應用于腫瘤的研究中。

☑ 機制探討和驗證：而對于腫瘤機制的研究則各有不同，常規的思路是尋找目標基因上下游的調控分子或信號通路，并采用蛋白與DNA、RNA與蛋白、蛋白與蛋白等相互作用進行驗證。

圖1. 腫瘤基因功能研究思路

研究案例解析

精選案例一：DUSP1 inhibits cell proliferation, metastasis and invasion and angiogenesis in gallbladder cancer

研究目的：研究DUSP1在膽囊癌進程中的作用機制。

技術路線：對膽囊癌患者腫瘤細胞的DUSP1水平定量檢測→建立兩種GBC細胞系的DUSP1過表達細胞模型→細胞增殖/細胞遷移侵襲能力檢測→建立GBC-SD細胞的DUSP1敲除細胞模型→建立小鼠CDX模型檢測DUSP1在GBS細胞株過表達對腫瘤增殖的影響→檢測細胞凋亡情況→DUSP在膽囊癌中的作用機制。

結論：DUSP1可通過抑制血管形成因子的表達抑制腫瘤細胞的增殖侵襲。

圖2. DUSP1在膽囊癌進程中的作用機制

精選案例二：GREM1 overexpression inhibits proliferation, migration and angiogenesis of osteosarcoma

研究目的：研究GREM1基因在骨肉瘤中的相關功能。

研究技術路線：檢測5種骨肉瘤細胞系中的GREM1表達水平→檢測患者原代腫瘤組織中的GREM1及管家基因的表達水平→構建GREM1的U2OS穩轉細胞株→細胞增殖、侵襲、凋亡檢測及細胞周期檢測→構建干擾細胞模型→細胞增殖、侵襲、凋亡檢測及細胞周期檢測→裸鼠CDX模型→GREM1在骨肉瘤中的作用機制。

結論：GREM1可通過調節基質降解酶的表達來影響BMP的調節過程，GREM1過表達可抑制腫瘤細胞增殖侵襲，并促進凋亡。

圖3. GREM1基因在骨肉瘤中的相關功能

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腫瘤研究領域客戶引用文章精選：

1. Yuan H, Han Y, Wang X, et al. SETD2 restricts prostate cancer metastasis by integrating EZH2 and AMPK signaling pathways[J]. Cancer Cell, 2020, 38(3): 350-365.

2. Zhang F, Li R, Yang Y, et al. Specific decrease in B-cell-derived extracellular vesicles enhances post-chemotherapeutic CD8+ T cell responses[J]. Immunity, 2019, 50(3): 738-750.

3. Zhou X A, Zhou J, Zhao L, et al. KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(45): 28239-28250.