肥胖影響了全球19億成年人，6.5億人達到臨床肥胖診斷標準（BMI大于30），肥胖又可以分為三級，I (30–34.9), II (35–39.9),  III (>40) (WHO, 2018)。
肥胖是胰島素抵抗，II型糖尿病，心血管疾病，癌癥和癡呆的關(guān)鍵危險因素。
研究顯示，肥胖竟然和慢性疼痛具有高度相關(guān)性，而且涉及骨骼肌痛，膝蓋痛，頭痛，腹痛，骨盆痛等，甚至影響日常生活。  Neuro-Immunity Controls Obesity-Induced Pain. Front. Hum.Front. Hum. Neurosci. 2020，14:181.

疼痛

急性疼痛，通常是對外界刺激的保護性反應(yīng)；持續(xù)3個月以上的慢性疼痛，往往是機體生理機能微弱，或者一些病理改變引起的。
分類
1）傷害性疼痛：與組織損傷危害相關(guān)

2）神經(jīng)病理性疼痛：體感神經(jīng)系統(tǒng)損傷或者疾病

3）神經(jīng)功能異常性疼痛：傷害感受性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如纖維肌痛）
4）炎癥性疼痛：組織損傷，炎癥激活相關(guān)等


傷害感受器檢測到經(jīng)典的疼痛信號（如化學，有害溫度等引起),非典型性信號（細胞因子，真菌，微生物，免疫球蛋白等引起）。


炎癥性疼痛的特點是免疫細胞因子、趨化因子和生長因素等流入，由危害感受器（GPCR或酪氨酸激酶受體等）介導，引起細胞激酶激活，進而引起離子通道轉(zhuǎn)運體（TRPV1，TRPA1）和電壓門控鈉通道（NaV)激活。這個過程引起危害感受器致敏，對非有害刺激過敏，稱之為觸發(fā)發(fā)痛（ allodynia ）。
神經(jīng)末梢“致敏”狀態(tài)，加劇 對疼痛觸發(fā)的反應(yīng)（稱為痛覺過敏），這些影響通常僅限于炎癥部位，而全身過敏是由中樞敏化引起的。

危害感受器敏化劑包括：前列腺素E2（PGE2），神經(jīng)生長因子（NGF）；危害感受器表達受體受到IL-1β，CCL3的致敏。此外還有哮喘的IL-5，AD：IL-4，TLSP，瘙癢：IL-31等。

肥胖是一種慢性炎癥

炎癥的四大表現(xiàn)：紅，腫，熱，痛都和神經(jīng)感受器有關(guān)。
傷害性刺激引起的動作電位傳播到大腦以引發(fā)痛覺，這些信號傳遞至神經(jīng)元分支點，也有一些反向傳播，回到外周末端。通過釋放神經(jīng)肽，引起局部神經(jīng)源性炎癥。這些肽作用于內(nèi)皮細胞 產(chǎn)生紅腫和熱（繼發(fā)于血管擴張）和 水腫（由于毛細血管通透性增強而引起的滲出）

肥胖的機械壓力

肥胖引起骨骼肌超載，引起下背部，臀部，膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎。機制：骨骼肌超載，肥胖脂肪組織(AT)-分泌脂肪因子（瘦素和脂聯(lián)素），引起促炎癥細胞因子（IL-1β，IL-6，TNF-α等）和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，導致II型膠原、關(guān)節(jié)細胞外基質(zhì)降解，透明質(zhì)酸碎片化，引起一系列后果：1. 軟骨損傷和修復之間的失衡；2.軟骨細胞凋亡；3. 降低滑膜液體粘度，4.增加關(guān)節(jié)摩擦等。
所以肥胖患者31%合并有關(guān)節(jié)炎，而人群是16%。

肥胖是炎癥性疾病

白色脂肪組織(WAT)由前脂肪細胞， 脂肪細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞組成，在儲能中的主要作用。 脂肪細胞起源于間充質(zhì)干細胞，產(chǎn)生受到多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控，如C/EBPs和PPARγ等。增加線粒體和生物合成，會導致ROS產(chǎn)生增加，其通過mTORC1依賴的方式促進脂肪細胞分化。

瘦脂肪的免疫細胞主要M2巨噬細胞、ILC2s、嗜酸性粒細胞，Treg，Th2組成， 肥胖脂肪的免疫細胞由中性粒細胞，ILC1，M1巨噬細胞，細胞毒性T細胞等組成。

脂肪細胞釋放MCP-1，吸引單核細胞，并誘導他們向M1極化。
肥胖，脂肪細胞的張力有限，容易破裂，誘導巨噬細胞趨化，引發(fā)炎癥。
肥胖可以增加循環(huán)中的造血干細胞，并由此增加巨噬細胞和淋巴細胞的產(chǎn)生。

交感神經(jīng)通過神經(jīng)肽Y（NPY）抑制脂肪分解，促進血管生成，增強脂肪細胞分化。脂肪細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子會增加交感神經(jīng)活動，而過高的炎癥因子，則有相反的作用。


總結(jié)

1. 瘦個體，脂肪組織細胞稀疏，含有少量脂肪細胞和抗炎免疫細胞（M2巨噬細胞和ILC2）。
2. 脂肪增加，導致脂肪細胞破裂和脂肪因子分泌，趨化因子MCP-1分泌增加，趨化CCR2表達的促炎癥細胞進入脂肪組織，隨之促炎癥因子分泌增加。
3. 通過作用于感覺神經(jīng)上的同源受體，這些細胞因子通過增加NaV和TRP通道的表達和磷酸化，來致敏傷害感受器神經(jīng)元。
4. 致敏后，感覺神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽，進一步極化脂肪墊的免疫細胞。
5. 炎癥的刺激信號，最后傳遞給大腦產(chǎn)生疼痛的的感覺。

喵評：控制體重，健康生活。
參考文獻

1. Thomazeau, J., Perin, J., Nizard, R., Bouhassira, D., Collin, E., Nguyen, E., et al. (2014). Pain management and pain characteristics in obese and normal weight patients before joint replacement. J. Eval. Clin. Pract. 20, 611–616. doi: 10.1111/ jep.12176

2. Eichwald T and Talbot S (2020) Neuro-Immunity Controls Obesity-Induced Pain. Front. Hum. Neurosci. 14:181.

3. Larsen, G., and Henson, P. (1983). Mediators of inflammation. Annu. rev.Immunol. 1, 335–359.

4. Vincent, H. K., Heywood, K., Connelly, J., and Hurley, R. W. (2012). Obesity and weight loss in the treatment and prevention of osteoarthritis. PM R 4, S59–S67. doi: 10.1016/j.pmrj.2012.01.005

5. Bellows, C. F., Zhang, Y., Simmons, P. J., Khalsa, A. S., and Kolonin, M. G. (2011). Influence of BMI on level of circulating progenitor cells. Obesity 19, 1722–1726. doi: 10.1038/oby.2010.347

6. Bartness, T. J. (2002). Dual innervation of white adipose tissue: some evidence for parasympathetic nervous system involvement. J. Clin. Invest. 110, 1235–1237. doi: 10.1172/JCI0217047

7. Ji RR, Chamessian A, Zhang YQ: Pain regulation by nonneuronalcells and inflammation. Science 2016, 354:572-577.

8. Baral P, Udit S, Chiu IM: Pain and immunity: implications for host defence. Nat Rev Immunol 2019, 19:433-447.