基因是很多人類疾病的內(nèi)在因素，對(duì)疾病相關(guān)基因的研究是生命醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的主流，如何快速了解研究疾病相關(guān)的基因以及這些基因的概況？一篇篇去讀文獻(xiàn)搜集篩選實(shí)在耗時(shí)耗力，為此，賽業(yè)生物的新欄目《Weekly gene》上線啦，每周二為您介紹一個(gè)基因，讓您每周快速了解一個(gè)基因，期待您的持續(xù)關(guān)注哦。今天我們要講的主角就是APP基因。

基因基本信息

1. 人類APP基因

基因位置：21號(hào)染色體（21q21.3）

全長(zhǎng)：290kb，跨越18個(gè)外顯子

氨基酸范圍：639-770AA

保守性：線蟲，果蠅，所有脊椎動(dòng)物

剪切產(chǎn)物：sAPPα, sAPPβ, Aβ, C83, C99, AICD, P3

細(xì)胞定位：膜蛋白

蛋白分子量：~87kd

主要蛋白氨基酸數(shù)量：770，695，751

家族基因：APLP1, APLP2

2. 小鼠APP基因

基因位置：16號(hào)染色體（16 C3.3;）

全長(zhǎng)：222kb，跨越19個(gè)外顯子

敲除：長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，學(xué)習(xí)記憶受影響。賽業(yè)紅鼠庫(kù)可提供APP完全性敲除小鼠和APP條件性敲除小鼠

過(guò)表達(dá)：長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減弱

常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1, APPswe

2. 大鼠APP基因

基因位置：11號(hào)染色體（11q11）

全長(zhǎng)：217kb，跨越18個(gè)外顯子

敲除：無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)

過(guò)表達(dá)：無(wú)信息

常用模型：APP21,APPKI, APPPS1

APP基因研究概況

APP編碼淀粉樣前體蛋白，其本身主要生理功能研究并未十分透徹，但其部分突變會(huì)導(dǎo)致Aβ產(chǎn)量的增加，或者Aβ更易聚集。Aβ的聚集（無(wú)論是寡聚體還是老年斑）會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞鈣信號(hào)的紊亂和線粒體功能的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致突觸的喪失和神經(jīng)元的死亡，以及一系列神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，這就是目前占據(jù)AD致病假說(shuō)統(tǒng)治地位的Aβ假說(shuō)。另有研究認(rèn)為Aβ為AD副產(chǎn)物，在AD早期對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。

通常情況下APP由ADAM10（一種α剪切酶）剪切，這種剪切會(huì)直接將Aβ攔腰截?cái)�，因此也就杜絕了Aβ的產(chǎn)生；但當(dāng)APP首先被BACE1剪切時(shí)，則有了產(chǎn)生Aβ的前提。在眾多家族性AD中APP突變可以大致分為三類，如果突變發(fā)生在β剪切酶切割位點(diǎn)（如swe等），會(huì)造成β剪切的增加；如果突變發(fā)生在γ剪切酶切割位點(diǎn)（如Flo，Lon等），也會(huì)導(dǎo)致Aβ表達(dá)的增加。如果突變發(fā)生在Aβ內(nèi)部（如Iow，Dut等），則會(huì)通過(guò)改變Aβ的聚集能力誘發(fā)AD。此外，AD患病組織中也發(fā)現(xiàn)如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等參與Aβ清除的酶活性也發(fā)現(xiàn)有所降低。近年來(lái)，也有發(fā)現(xiàn)APP的部分突變能夠降低AD的發(fā)病概率。

圖1. APP突變和剪切，圖片來(lái)源：推薦參考文獻(xiàn)1

阿爾茨海默病是世界上最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一。臨床表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。Aβ影響鈣穩(wěn)態(tài),線粒體氧化應(yīng)激、能量代謝和葡萄糖調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。阿爾茨海默病的特征還包括存在神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些纏結(jié)是微管相關(guān)蛋白Tau過(guò)度磷酸化的結(jié)果。盡管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也參與其中，但Tau的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。Tau蛋白的過(guò)磷酸化導(dǎo)致Tau蛋白從微管中分離，導(dǎo)致微管失穩(wěn)和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的寡聚。神經(jīng)纖維纏結(jié)是Tau齊聚的結(jié)果，并導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。目前有研究發(fā)現(xiàn)Aβ的毒性是造成Tau過(guò)度磷酸化的元兇之一。

圖2. AD信號(hào)通路，圖片來(lái)源：Cell Signaling Technologyl

APP基因在人體組織的表達(dá)

APP在成年人的腦組織中高表達(dá)。此外在甲狀腺和腎中的表達(dá)量也很高。但在其他主要臟器及消化道組織中中表達(dá)豐度較低。

圖3：APP的表達(dá)，圖中數(shù)值為相對(duì)表達(dá)量，數(shù)據(jù)來(lái)源:NCBI。

推薦參考文獻(xiàn)：

[1] The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov 10, 698–712 (2011).

[2] Alzheimer's Disease Mechanisms and Emerging Roads to Novel Therapeutics[J]. Annual Review of Neuroence, 2016, 39(1):57.

[3] Christiane R . Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review[J]. International Journal of Alzhmers Disease, 2012, 2012:369808.