通過Discovery Studio軟件預(yù)測了人/鼠PD-1交叉反應(yīng)抗體的結(jié)合模式，并輔助以實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，從而精細(xì)解釋了具有人/鼠交叉反應(yīng)抗體的交叉反應(yīng)性機(jī)制，為后續(xù)PD-1抗體研發(fā)做出指導(dǎo)。
 

程序性死亡受體1（PD-1）是一種重要的免疫抑制受體分子，以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。PD-1抗體是當(dāng)前備受矚目，廣為關(guān)注的一類腫瘤療法。考慮到PD-1抗體在治療各種癌癥中的重要性和廣泛應(yīng)用，文章作者希望開發(fā)同人/鼠PD-1有交叉反應(yīng)的抗體以加速PD-1抗體的臨床前研究。目前批準(zhǔn)用于臨床或正在研發(fā)中的PD-1抗體都只靶向人hPD-1，而并不顯示與鼠mPD-1有交叉反應(yīng)。因此，本文開發(fā)并首次報(bào)道了一種具有人/鼠PD-1交叉反應(yīng)的功能性抗體，并將該抗體的表位與僅同hPD-1結(jié)合的抗體表位進(jìn)行了比較。

文章作者首先用hPD-1和mPD-1免疫大鼠，通過篩選大量的大鼠雜交瘤克隆發(fā)現(xiàn)了既能靶向hPD-1又能靶向mPD-1的抗體R9和只靶向hPD-1的抗體R11。為了快速識(shí)別兩個(gè)抗體的表位，本研究采用了丙氨酸掃描，并基于ELISA和表面等離子共振技術(shù)。同時(shí)結(jié)合分子模擬的方法，采用Discovery Studio（DS）中MODELER程序構(gòu)建出了R11和R9抗體結(jié)構(gòu)模型，并在此基礎(chǔ)上使用DS_ZDOCK/RDOCK蛋白-蛋白對接/優(yōu)化程序，將這兩個(gè)抗體與hPD-1進(jìn)行了對接，預(yù)測了兩種抗體不同的結(jié)合模式，研究了他們的結(jié)合表位，從而精細(xì)解釋了具有人/鼠交叉反應(yīng)抗體的交叉反應(yīng)性機(jī)制。