RBP4是視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）家族的分泌型成員，由181個(gè)氨基酸組成，分子量約21 kDa，含有一個(gè)β-桶狀結(jié)構(gòu)域，可特異性結(jié)合一分子全反式視黃醇（維生素A活性形式）。其基因定位于染色體10q23-q24，通過(guò)X射線衍射已解析其三維結(jié)構(gòu)。

RBP4主要由肝細(xì)胞合成（占比80%以上），同時(shí)脂肪組織也貢獻(xiàn)15%-30%的合成量。其與視黃醇結(jié)合形成復(fù)合物后，通過(guò)與甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）結(jié)合穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，經(jīng)血液運(yùn)輸至視網(wǎng)膜、腎臟等靶組織，并通過(guò)靶細(xì)胞膜上的STRA6受體介導(dǎo)視黃醇的攝取；該蛋白半衰期較短（3-12小時(shí)），相比前白蛋白能更靈敏地反映肝腎功能變化，適用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)代謝異常或器官損傷。

RBP4生物學(xué)功能

一、代謝調(diào)控與疾病關(guān)聯(lián)​​
1、胰島素抵抗與2型糖尿病
RBP4是2型糖尿病（T2DM）的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其機(jī)制包括：①誘導(dǎo)胰島素抵抗——抑制骨骼肌IRS1/PI3K通路，減少GLUT4轉(zhuǎn)位，阻礙葡萄糖攝取；激活脂肪組織JAK2/STAT5通路，促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放；②直接損傷β細(xì)胞——與STRA6受體結(jié)合，激活JAK2/STAT1通路，抑制轉(zhuǎn)錄因子Isl-1，減少胰島素合成。此外，RBP4基因多態(tài)性（-803GA）增加患病風(fēng)險(xiǎn)，其血漿水平升高獨(dú)立于HOMA-IR，反映β細(xì)胞功能損傷。

圖1 RBP4 在胰島素抵抗中的分子機(jī)制

2、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）
RBP4通過(guò)抑制脂肪酸氧化基因（如CPT1A）表達(dá)，加劇肝臟脂質(zhì)蓄積，促進(jìn)NAFLD進(jìn)程。在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的小鼠模型中，肝臟RBP4 mRNA表達(dá)異常升高，并且與肝臟甘油三酯積累呈正相關(guān)

二、心血管疾病機(jī)制​​
1.動(dòng)脈粥樣硬化​​
炎癥反應(yīng)：RBP4水平升高與全身性炎癥標(biāo)志物增加相關(guān)，可能通過(guò)激活炎癥信號(hào)通路，如JNK和STAT1，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放，加劇血管壁的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。

內(nèi)皮功能障礙：RBP4可能影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，增加血管的收縮性和血流阻力，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。

泡沫細(xì)胞形成：RBP4能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞中膽固醇的攝取和積累，增加泡沫細(xì)胞的形成，這是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的核心成分，加速了斑塊的進(jìn)展。

氧化應(yīng)激：RBP4可能增加氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和低密度脂蛋白的氧化修飾，進(jìn)一步加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

圖2 RBP4在巨噬細(xì)胞膽固醇攝取和泡沫細(xì)胞形成中的分子機(jī)制示意圖

2.冠心病與高血壓​​
血漿RBP4水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度正相關(guān)，可作為預(yù)后標(biāo)志物。抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），減少NO生成，導(dǎo)致血管舒張功能受損，血壓升高,血管功能異常。

三、維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)與生理功能​​
1.視黃醇運(yùn)輸機(jī)制
RBP4-視黃醇復(fù)合物形成：RBP4在肝臟中與視黃醇（維生素A活性形式）結(jié)合，形成RBP4-視黃醇復(fù)合物，并與血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TTR（甲狀腺素運(yùn)載蛋白）結(jié)合形成穩(wěn)定三聚體，防止腎濾過(guò)丟失。

受體識(shí)別與結(jié)合：復(fù)合物通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)輸至靶組織（如肝臟、腸道、脂肪組織），通過(guò)細(xì)胞膜受體STRB6（刺激視黃酸6）或新發(fā)現(xiàn)的RBPR2（RBP4受體2）介導(dǎo)結(jié)合。RBPR2與Stra6結(jié)構(gòu)相似，含跨膜結(jié)構(gòu)域，主要表達(dá)于肝臟、腸道及肥胖脂肪組織。

內(nèi)吞與視黃醇釋放：復(fù)合物與受體結(jié)合后觸發(fā)內(nèi)吞作用，復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)囊泡。在酸性環(huán)境中，視黃醇從RBP4解離并被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，而RBP4-TTR復(fù)合物可能被分選回細(xì)胞外或降解。

調(diào)控與功能：RBPR2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)支持肝臟視黃醇儲(chǔ)存及代謝調(diào)控，其表達(dá)受視黃醇及RA（視黃酸）負(fù)反饋調(diào)節(jié)，與肝內(nèi)視黃醇水平呈負(fù)相關(guān)。肥胖時(shí)，脂肪組織RBPR2上調(diào)可能參與RBP4的局部作用，影響胰島素抵抗。

圖3 RBP4結(jié)合基序與視黃醇攝取、儲(chǔ)存和分布的示意圖

2.視覺(jué)與上皮功能​​
視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞通過(guò)STRA6受體釋放視黃醇，維持光感受器功能，缺乏導(dǎo)致夜盲癥。

四、腎臟疾病標(biāo)志物​​
尿液RBP4水平與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）負(fù)相關(guān)，是早期糖尿病腎病和IgA腎病的敏感指標(biāo)。尿液中的RBP4（uRBP4）水平在某些類型的GDs（如FSGS、MN、MPGN和IgAN）中顯著升高，能夠有效且獨(dú)立地預(yù)測(cè)腎功能喪失，尤其是在患者藥物穩(wěn)定后的6個(gè)月內(nèi)。

Kalantari等人的研究發(fā)現(xiàn)，uRBP4與其他10種蛋白組成的標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)IgAN的嚴(yán)重程度（與牛津分類相比，敏感性80%，特異性100%）。Zhang等人觀察到，F(xiàn)SGS患者中uRBP4水平與血清肌酐濃度、蛋白尿程度和急性腎小管間質(zhì)損傷的程度呈正相關(guān)。Araumi的研究表明，uRBP4與尿液中的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合谷氨酸富集樣蛋白3（uSH3BGRL3）的組合可以區(qū)分MCD和糖尿病腎病（DKD）。

圖4 慢性腎功能衰竭時(shí)，血清中視黃醇和RBP4水平升高

展望
RBP4作為一種關(guān)鍵的因子，在多種代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。它通過(guò)影響胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝，與2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和高血壓等疾病密切相關(guān)。此外，RBP4在腎臟疾病中的作用也日益受到關(guān)注，尿液中的RBP4水平可以作為早期糖尿病腎病和IgA腎病的敏感指標(biāo)。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索RBP4在這些疾病中的具體機(jī)制，并驗(yàn)證其作為生物標(biāo)志物的潛力，以期為疾病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估和治療干預(yù)提供新的依據(jù)。

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標(biāo)準(zhǔn)曲線

線性度（人血清樣本）

線性度（人血漿樣本）

線性度（猴血清樣本）

與友商性能比較

驢&馬交叉反應(yīng)

參考文獻(xiàn)
https://doi.org/10.1056/NEJMoa054862
https://doi.org/10.1007/s12020-024-03777-5
https://doi.org/10.1016/j.mce.2021.111312
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024503
https://doi.org/10.1074/jbc.M112.369132

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