2023年2月，美國KalVista Pharmaceuticals公司發(fā)表題為“An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial”文章于The Lancet（IF：203）期刊。

Sebetralstat為美國KalVista Pharmaceuticals公司臨床Ⅲ期管線，該新型口服小分子蛋白酶抑制劑的適應癥為遺傳性血管性水腫（HAE）。

研究小組從歐洲和美國9個國家，25個地點招募年齡在18歲及以上的1或2型遺傳性血管性水腫患者（臨床實驗：NCT04208412）。

結果顯示，口服血漿激酶肽抑制劑Sebetralstat耐受良好，可快速抑制血漿中激肽釋放酶活性。
 

遺傳性血管性水腫

遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見的、可能危及生命的常染色體顯性遺傳病，分為水腫1型和2型。是由C1抑制劑的表達缺乏（1型：約85%）或功能缺陷（2型：約15%）引起的血管通透性增加而導致不可預測的組織腫脹。

遺傳性血管性水腫發(fā)作是偶發(fā)的，在個體內(nèi)部和個體之間有不同的頻率和嚴重程度。發(fā)作時的腫脹可影響面部、四肢、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和上呼吸道，可能會危及生命。

目前治療策略

已獲批準的遺傳性血管性水腫的治療方法包括按需治療和預防藥物。這些藥物包括血漿衍生和重組的C1抑制劑和緩激肽-2受體拮抗劑，以及血漿激肽釋放酶抑制劑（lanadelumab、ecallantide和berotralstat）。

C1抑制劑作為XIIa因子和血漿激肽釋放酶（Kallikrein）的主要抑制劑，可限制血管活性肽緩激肽的后續(xù)生成。在遺傳性血管性水腫發(fā)作時，血漿激肽釋放酶濃度升高，裂解高分子量激肽原（Kininogen），產(chǎn)生緩激肽（Bradykinin），與緩激肽2受體結合，導致血管通透性迅速增加。

用于急性治療遺傳性血管性水腫發(fā)作的按需療法僅包括非腸外選擇：靜脈注射C1抑制劑和重組C1抑制劑，以及兩種皮下注射藥物伊卡西班（icatibant）和艾卡蘭特（ecallantide）。

由于注射操作需經(jīng)過培訓、注射藥物前需準備并且管理所需時間久、注射相關的疼痛和不適以及輸液需特殊場所，因此腸外給藥給患者帶來了巨大的治療負擔。

新型口服給藥

Sebetralstat是一種新型的口服血漿激肽素抑制劑。Ⅰ期試驗顯示，Sebetralstat 吸收迅速，并在1小時內(nèi)達到最大血漿濃度。在20-30分鐘內(nèi)達到接近完全的血漿激肽素抑制劑（>90%）所需的血漿濃度，并維持長達8小時。

在本項Ⅱ期臨床試驗中，研究人員探究了單次口服600毫克Sebetralstat的藥代動力學和藥效學特征，以及有效性和安全性。

美國KalVista Pharmaceuticals公司的科學家在本項研究中和2022年發(fā)表的“Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema”研究中利用全自動毛細管Digital Western技術探究藥物的量效和時效關系，并定量檢測高分子量激肽原（High molecular weight kininogen，HK）、血漿激肽釋放酶（Plasma kallikrein）和凝血因子XII（Factor XII cleavage）。

量效關系
 

時效關系
 

Digital Western技術優(yōu)勢
 

作為創(chuàng)新性毛細管電泳免疫學技術，全自動毛細管Digital Western將Western Blot技術和ELISA技術合二為一，具備傳統(tǒng)WB蛋白質(zhì)可視化定性優(yōu)勢，同時具備ELISA免疫學實驗精準定量能力，其靈敏度和精密度符合高標準生物分析要求，可利用微量樣本實現(xiàn)內(nèi)源性蛋白質(zhì)精準定量。

✔ 自動化 + 標準化 = 重復性好

規(guī)避傳統(tǒng)Western Blot勞動密集型操作引入的人為誤差

✔ 高通量 & 高效率

無人值守，3小時即可獲取25個實驗樣品數(shù)據(jù)

✔ 省樣品

僅需要3μL樣本即可實現(xiàn)多重蛋白質(zhì)表達檢測

✔ 定量準確

可精準定量，覆蓋從體外細胞水平到體內(nèi)組織水平實驗，真實反映藥物的量效關系和時效關系

參考文獻：

1. https://www.kalvista.com/products-pipeline/sebetralstat-hae

2. Aygören-Pürsün, Emel et al. “An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial.” Lancet (London, England) vol. 401,10375 (2023): 458-469.

3. Duckworth, Edward J et al. “Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema.” Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology vol. 52,9 (2022): 1059-1070.