2019年底爆發的新型冠狀病毒肺炎(corona virusdisease 2019,COVID-19)，其病原體為SARS-CoV-2。隨著疫情的放開，感染人數激增，尤其是老年患者，新冠口服藥的需求愈發旺盛。根據媒體報道，2023年1月8日，新冠治療藥品阿茲夫定片、清肺排毒顆粒經過談判納入國家醫保目錄，而輝瑞的Paxlovid因報價高談判失敗。為保障新冠用藥，國家醫保局醫藥服務管理司的副司長黃心宇在1月11日的新聞發布會上表示，按現行的新冠藥品報銷政策，Paxlovid仍可臨時報銷至2023年3月31日。
 

當前，全球新冠口服藥的研發分為兩大技術陣營：以輝瑞Paxlovid為代表的3CL蛋白酶抑制劑路線和以莫那比拉韋(Molnupiravir)為代表的RdRp抑制劑路線。
 

3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CL^pro )，負責水解病毒多聚蛋白C端的大部分位點^[1,2]，也被稱為主蛋白酶(main protease, M^pro )。3CL^pro對多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒復制繁殖的關鍵酶。它們在冠狀病毒中高度保守，是抗冠狀病毒疾病的重要藥物設計靶點^[3]，其晶體結構如圖1。3CL蛋白酶抑制劑的作用機制是能夠讓M^pro無法處理多蛋白前體，從而抑制新冠病毒在人體內的增殖。

圖1 SARS-CoV-2的M^pro同型二聚體(PDB: 6Y2E)的x射線晶體結構^[2]
 

一項對已批準藥物和臨床候選藥物庫的高通量篩選顯示，有六種小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作為SARS-CoV-2 M^pro的抑制劑（圖2）。

圖2 SARS-CoV-2主蛋白酶M^pro抑制劑^[2]
 

RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp, 也稱為nsp12)是冠狀病毒復制/轉錄機制的核心成分，其結構如圖3。該結構也能夠為靶向設計藥物提供重要的結構基礎，有助于新冠藥物的研究。由于RdRp的活性位點高度保守，在不同的正鏈RNA病毒(如冠狀病毒)和HCV中結構相似，這一特征使得針對新冠病毒可以進行“老藥新用”， 并對開發泛冠狀病毒藥物提供良好的基礎。

圖3 COVID-19病毒nsp12的結構域組成和nsp12-nsp7-nsp8復合體結構^[4]
 

Molnupiravir是一種核糖核苷類似物的前藥，作為一種誘變劑，其作用機制是誘導病毒RNA聚合酶和自己結合，進行錯誤復制，最終合成沒有感染性的假病毒（圖4）。

圖4 Molnupiravir分子結構及誘導RNA突變的兩步模型^[5]

參考文獻

[1] Brian D A, Baric R S. Coronavirus genome structure and replication[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2005:287.

[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.

[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.

[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus[J]. Science, 368.

[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).