合成生物學之底盤細胞改造對產品開發的促進作用及優勢
近年來，合成生物學正以前所未有的速度改變著生物制造領域。作為生命科學與工程技術交叉的前沿學科，它通過對生物系統的精準設計和優化，使微生物、植物細胞和動物細胞能夠高效合成目標化合物，涵蓋醫藥、農業、化學、能源、食品等多個領域。
合成生物學應用方向
合成生物學如何賦能生物制造？
合成生物學將生物制造從“自然發現”推向“按需設計”。科學家們通過合成生物學“設計-構建-測試-學習（D-B-T-L）”循環不斷優化底盤細胞，使其成為高效的“生物工廠”，生產諸如醫藥蛋白、工業酶、食品添加劑、生物材料等各類產品。DNA測序、合成、編輯技術的巨大進步推動了“設計”和“構建”階段的發展，加速了合成生物學生物平臺的建立和可研產品的推出，后道的發酵純化環節也經歷了歷次更迭，向著高產、高純且品質穩定的方向發展。
合成生物學產品開發路線
然而，在實驗室成功的技術并不總能順利轉化為產業化應用，這一過程往往面臨諸多挑戰。如何提高生產效率、降低制造成本、提升產品質量，成為全球合成生物學企業競相突破的關鍵。
生物制造產業化落地面臨的挑戰？
生物制造以底盤菌種為“芯片”，通過菌種設計構建、細胞規模化培養、產物分離提取等過程，生產各種生物產品。盡管合成生物學具備巨大的應用潛力，但要真正實現工程菌株的構建及大規模商業化，還需克服以下關鍵難題：
底盤細胞優化如何促進產品開發？
通過基因編輯、基因工程和代謝工程手段，科學家們可以優化微生物底盤菌種，使其具備高效合成、穩定表達、耐受復雜環境等特性，從而實現更高效的生物制造。
》增強蛋白表達能力：通過改造啟動子、優化密碼子使用、增加目的基因拷貝數，提高目標蛋白的表達水平，確保高產量。
》減少蛋白降解：敲除或抑制底盤菌種內源性蛋白酶基因，減少對目標蛋白的降解，提高目標蛋白的穩定性和純度。
》優化代謝通路：調整碳代謝、氮代謝及其他輔助代謝路徑，使細胞能量和前體物質更加集中用于目標蛋白合成，提高代謝效率。
》提升菌株耐受性：增強菌株對高密度培養條件的適應能力，提高其對外源蛋白表達負擔的耐受性，延長細胞生長期。
》提高發酵效率：優化培養基配方，調控關鍵代謝酶的活性，縮短發酵周期，降低生產成本，使產業化更具經濟可行性。
合成生物學產品開發
在開發過程中，經歷了從菌株構建、基因編輯、菌株篩選、發酵工藝優化等多個關鍵階段。利用高效的基因編輯手段，敲除底盤菌株（畢赤酵母）內源蛋白酶基因并實現目的基因的高拷貝整合，顯著提高了重組蛋白的產量，并降低了目標蛋白的降解風險。
在眾多底盤菌種中，畢赤酵母（Pichia pastoris）因其獨特的生物學特性，成為生物制造領域極具潛力的表達系統。畢赤酵母屬于真核生物，其蛋白質翻譯后修飾和折疊機制與哺乳動物細胞相似，有助于表達出具有生物活性的重組膠原蛋白。此外，重組膠原蛋白在畢赤酵母中的表達可通過共表達脯氨酸-羥化酶，使其羥基化程度更接近天然膠原蛋白，從而提高其生物活性。隨著發酵工藝的不斷優化，重組膠原蛋白的產量顯著提高，具備工業化生產前景。
Reference：
陳國強,吳赴清,鄭爽,丁軍,盛君婷.我國生物制造底盤菌種現狀、問題及對策[J].中國科學院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
合成生物學應用方向
合成生物學如何賦能生物制造？
合成生物學將生物制造從“自然發現”推向“按需設計”。科學家們通過合成生物學“設計-構建-測試-學習（D-B-T-L）”循環不斷優化底盤細胞，使其成為高效的“生物工廠”，生產諸如醫藥蛋白、工業酶、食品添加劑、生物材料等各類產品。DNA測序、合成、編輯技術的巨大進步推動了“設計”和“構建”階段的發展，加速了合成生物學生物平臺的建立和可研產品的推出，后道的發酵純化環節也經歷了歷次更迭，向著高產、高純且品質穩定的方向發展。
合成生物學產品開發路線
然而，在實驗室成功的技術并不總能順利轉化為產業化應用，這一過程往往面臨諸多挑戰。如何提高生產效率、降低制造成本、提升產品質量，成為全球合成生物學企業競相突破的關鍵。
生物制造產業化落地面臨的挑戰？
生物制造以底盤菌種為“芯片”，通過菌種設計構建、細胞規模化培養、產物分離提取等過程，生產各種生物產品。盡管合成生物學具備巨大的應用潛力，但要真正實現工程菌株的構建及大規模商業化，還需克服以下關鍵難題：
- 底盤菌種性能受限：傳統表達系統（如大腸桿菌、酵母）在外源蛋白表達、代謝負擔、耐受性等方面存在諸多不足，導致蛋白降解、產量低、表達不穩定。
- 代謝工程優化難度大：代謝通路的構建涉及多個基因元件，需要精準調控代謝流量，避免副產物積累，影響目標化合物的合成效率。
- 規模化生產挑戰：實驗室階段的菌株往往難以適應工業化生產環境，放大生產可能導致生長停滯、產量下降、發酵成本增加。
- 市場準入和法規限制：醫藥、食品等領域的生物產品需經過嚴格的安全性、有效性評估，認證流程長，增加了市場準入的難度。
底盤細胞優化如何促進產品開發？
通過基因編輯、基因工程和代謝工程手段，科學家們可以優化微生物底盤菌種，使其具備高效合成、穩定表達、耐受復雜環境等特性，從而實現更高效的生物制造。
》增強蛋白表達能力：通過改造啟動子、優化密碼子使用、增加目的基因拷貝數，提高目標蛋白的表達水平，確保高產量。
》減少蛋白降解：敲除或抑制底盤菌種內源性蛋白酶基因，減少對目標蛋白的降解，提高目標蛋白的穩定性和純度。
》優化代謝通路：調整碳代謝、氮代謝及其他輔助代謝路徑，使細胞能量和前體物質更加集中用于目標蛋白合成，提高代謝效率。
》提升菌株耐受性：增強菌株對高密度培養條件的適應能力，提高其對外源蛋白表達負擔的耐受性，延長細胞生長期。
》提高發酵效率：優化培養基配方，調控關鍵代謝酶的活性，縮短發酵周期，降低生產成本，使產業化更具經濟可行性。
合成生物學產品開發
- 重組人源化III型膠原蛋白表達酵母菌株（SynKpⅡ-hCol Ⅲ）
- 重組人源化I型膠原蛋白表達酵母菌株（SynKpⅡ-hColⅠ）
- 重組人源纖連蛋白表達酵母菌株（SynKpⅡ-hFN）
- 重組人血清白蛋白表達酵母菌株（SynKpⅡ-hHSA）
在開發過程中，經歷了從菌株構建、基因編輯、菌株篩選、發酵工藝優化等多個關鍵階段。利用高效的基因編輯手段，敲除底盤菌株（畢赤酵母）內源蛋白酶基因并實現目的基因的高拷貝整合，顯著提高了重組蛋白的產量，并降低了目標蛋白的降解風險。
在眾多底盤菌種中，畢赤酵母（Pichia pastoris）因其獨特的生物學特性，成為生物制造領域極具潛力的表達系統。畢赤酵母屬于真核生物，其蛋白質翻譯后修飾和折疊機制與哺乳動物細胞相似，有助于表達出具有生物活性的重組膠原蛋白。此外，重組膠原蛋白在畢赤酵母中的表達可通過共表達脯氨酸-羥化酶，使其羥基化程度更接近天然膠原蛋白，從而提高其生物活性。隨著發酵工藝的不斷優化，重組膠原蛋白的產量顯著提高，具備工業化生產前景。
Reference：
陳國強,吳赴清,鄭爽,丁軍,盛君婷.我國生物制造底盤菌種現狀、問題及對策[J].中國科學院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
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