2024年9月19日日本筑波大學(xué)Yu Hayashi研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章揭示了腦干一群CRHBP陽性神經(jīng)元調(diào)控快速眼動(dòng)睡眠的閉環(huán)神經(jīng)回路。

1、CRHBP調(diào)控快速眼動(dòng)睡眠

原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRHBP表達(dá)在SLD的亞區(qū)SubLDT以及鄰近的外側(cè)背側(cè)被蓋核（LDT）、腹側(cè)被蓋區(qū)(VT)。SubLDT核團(tuán)CRHBP陽性神經(jīng)元（簡(jiǎn)稱SubLDT-CRHBP）和興奮性和抑制性神經(jīng)元標(biāo)志物均存在共標(biāo)，表明該類群神經(jīng)元部分為興奮性神經(jīng)元，部分為抑制性神經(jīng)元。通過病毒工具特異性誘導(dǎo)SubLDT及其LDT、VT腦區(qū)CRHBP神經(jīng)元凋亡后可減少非快速眼動(dòng)睡眠(NREM)和REM時(shí)間，增加覺醒時(shí)間，引起肌肉松弛。

圖1、誘導(dǎo)CRHBP陽性神經(jīng)元凋亡減少快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間

2、SubLDT-CRHBP神經(jīng)元不同環(huán)路差異性調(diào)控REM和NREM

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)REM過程中SubLDT-CRHBP神經(jīng)元是激活的。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SubLDT-CRHBP神經(jīng)元可投射到內(nèi)側(cè)隔核、基底前腦(BF)、丘腦中背側(cè)核、下丘腦、中腦核團(tuán)背側(cè)部(dDpMe)、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核（Gi）。

Gi核團(tuán)參與調(diào)控REM的肌肉松弛。SubLDT-CRHBP神經(jīng)元投射到Gi（簡(jiǎn)稱CRHBP-SubLDT→Gi環(huán)路）是興奮性的，通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)激活該環(huán)路后可減少小鼠進(jìn)入REM的潛伏時(shí)間，增加REM的持續(xù)時(shí)間，減少肌肉松弛。光纖鈣成像記錄投射到Gi的SubLDT-CRHBP神經(jīng)元活性在REM時(shí)期達(dá)到最高水平，從NREM向REM轉(zhuǎn)變期活性增強(qiáng)，從覺醒向NREM期轉(zhuǎn)變活性降低。

SubLDT-CRHBP神經(jīng)元投射到BF（簡(jiǎn)稱CRHBP-SubLDT→BF環(huán)路）是抑制性的，通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)激活該環(huán)路后小鼠的覺醒時(shí)間減少，REM時(shí)間也減少，NREM時(shí)間增多，不影響肌肉松弛。光纖鈣成像記錄投射到BF的SubLDT-CRHBP神經(jīng)元活性在覺醒時(shí)期達(dá)到最高水平，從NREM向REM轉(zhuǎn)變、NREM向覺醒轉(zhuǎn)變期間增強(qiáng)，從覺醒向NREM期轉(zhuǎn)變活性降低。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)表明CRHBP-SubLDT→Gi環(huán)路和CRHBP-SubLDT→BF環(huán)路幾乎不存在重疊。

圖2、激活CRHBP-SubLDT→Gi環(huán)路促進(jìn)REM

3、PD合并RBD患者CRHBP陽性神經(jīng)元丟失

5月齡PD模型小鼠出現(xiàn)REMS 和NREMS時(shí)間減少，在慢性激活CRHBP-SubLDT→Gi環(huán)路可有效緩解上述睡眠障礙。PD患者存在REM障礙，這種障礙是否與CRHBP有關(guān)。研究人員構(gòu)建了人源性CRHBP抗體，發(fā)現(xiàn)PD合并RBD患者藍(lán)斑核團(tuán)吻側(cè)（類似于小鼠SubLDT）區(qū)域CRHBP陽性神經(jīng)元出現(xiàn)顯著丟失，并且a-synuclein更容易聚集在CRHBP陽性神經(jīng)元周圍，但該區(qū)域膽堿能神經(jīng)元并未出現(xiàn)丟失。

圖3、PD合并RBD患者CRHBP陽性神經(jīng)元丟失

4、總結(jié)

本文揭示了腦干一群CRHBP陽性神經(jīng)元調(diào)控快速眼動(dòng)睡眠的閉環(huán)神經(jīng)回路，并發(fā)現(xiàn)該環(huán)路在PD合并RBD患者種出現(xiàn)障礙。

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