結直腸癌(CRC)是全球第三大流行癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。2020年，全球約有190萬例新診斷的結直腸癌病例，其中近50%的病例進展為肝轉移。并且結直腸癌肝轉移(Colorectal cancer liver metastasis, CRLM)是導致死亡的一個主要因素，可導致手術治療后的治療抵抗和更高的復發機會。而腫瘤細胞的上皮-間質轉（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及免疫抑制性微環境均可促進結直腸癌肝轉移。然而，腫瘤微環境中的免疫細胞與腫瘤細胞EMT過程之間的具體相互作用尚不清楚。
 

廣州中山大學第一附屬醫院精準醫學研究所許麗霞副主任醫師、王芳研究員及廣州中山大學第一附屬醫院胃腸外科中心宋新明主任醫師等研究團隊于2024年2月9日在CANCER RESEARCH（IF：11.2）上發表了題為 “Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis” 的研究成果。

該研究通過mIHC多色病理技術聯合單細胞測序等技術發現在結直腸癌患者中，較高的TWEAK表達與較差的預后相關，揭示了免疫細胞在20emt過程中的作用，并確定了Th17分泌的TWEAK是CRLM的驅動因素。

該研究通過單細胞轉錄組測序等多組學分析，發現相比于非轉移的結直腸癌，Th17細胞在伴有肝轉移的結直腸癌中顯著富集。而對于伴有肝轉移的結直腸癌原發灶富集Th17細胞的原因是伴有肝轉移結直腸癌原發病灶的Th17細胞可以通過CCL4-CCR5軸被招募，該過程由原發病灶中富集的CD163L1陽性的巨噬細胞所介導。
 

該研究在結合mIHC多色病理（panel：CD4、E-cad、Ncad、IL17A、TWEAK、Fn14）技術分析顯示了twist -陽性 Th17細胞和fn14陽性腫瘤細胞的空間鄰近定位，進一步支持了這些細胞類型之間相互作用的可能性。
 

為了驗證關于Th17細胞與CD163L1+ 16巨噬細胞之間的相互作用，對mCRC和nmCRC樣本進行了mIHC多色病理（panel：CD4、CD68、CD163L1、IL17A、CCL4、CCR4）技術分析結果顯示，巨噬細胞分泌的CCL4可能通過CCR5促進原發性腫瘤病變中18個Th17細胞的募集。同時，在CD163L1+巨噬細胞附近發現更多的CCR5+ 19 Th17細胞，表明mCRC中Th17與CD163L1+巨噬細胞的相互作用比nmCRC多。這些研究結果表明，CD163L1+巨噬細胞通過分泌CCL4在募集CCR5+ Th17細胞中發揮重要作用，與Th17細胞一起成為CRLM發展的重要合作者。
 

綜合全文，該研究揭示了Th17細胞分泌的TWEAK能通過與結直腸癌細胞Fn14結合促進EMT，并阻斷TWEAK-Fn14相互作用，揭示這種是可能抑制肝轉移的有前景的治療方法，為結直腸癌肝轉移的新型精準治療提供了實驗基礎。

參考文獻：
Lixia Xu., Fang Wang., Xinming Song. et al.Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis. Cancer Res. 2024 Apr 15;84(8):1352-1371.