下丘腦小膠質細胞促進高血壓交感神經過度興奮機制詳解

瀏覽次數：1420　發布日期：2024-8-14　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2024年8月7日Immunity雜志在線發表浙江大學史鵬教授團隊的研究成果：下丘腦小膠質細胞ATP-P2Y12-C/EBPβ信號介導高血壓的發生。

1、高血壓模型小膠質細胞反應性激活發生在交感神經元過度興奮之前

在注射硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME，引起高血壓）3天后PVN腦區小膠質細胞數量增多，但在調節交感神經的軀體感覺桶狀皮層（S1BF）和外側下丘腦區域并未檢測到這種增加。此外，注射血管緊張素II（Ang II）3天后也能增加小膠質細胞數量。

電生理實驗和免疫熒光實驗發現在L-NAME注射后第5天PVN腦區前交感神經元放電活動增強，血液中去甲腎上腺素濃度升高，表明交感神經元興奮。單細胞測序發現在L-NAME注射后第3天PVN腦區小膠質細胞差異性富集表達基因主要與細胞遷移、活性氧、炎癥反應信號通路有關，這些結果表明PVN腦區小膠質細胞反應性激活發生在交感神經元過度興奮之前。

圖1、高血壓模型小膠質細胞反應性激活發生在交感神經元過度興奮之前

2、獨特的血管拓撲結構使外周ATP更容易通過血腦屏障進入PVN

已有研究表明血壓升高后血液中紅細胞釋放ATP，后者通過嘌呤能受體可促進小膠質細胞遷移。免疫熒光實驗發現L-NAME注射后第3天PVN腦區小膠質細胞增殖并不多，表明增多的小膠質細胞可能是遷移形成的。側腦室內注射ATP水解酶可阻斷高血壓模型早期的小膠質細胞增多。光纖成像記錄系統結合ATP熒光探針發現在Ang II誘發的高血壓模型中PVN腦區ATP釋放增多。
靜脈注射外源性羅丹明B（分子大小接近于ATP）后主要聚集在下丘腦。進一步形態學分析發現相比于其他腦區，PVN腦區毛細血管密度更大，血管直徑更小，分支更多。這些結果表明PVN腦區獨特的血管形態學特點使其更容易募集外周的ATP。

圖2、PVN腦區獨特的血管拓撲結構

3、C/EBPβ-P2Y12信號調控高血壓模型中小膠質細胞激活

表達在小膠質細胞的嘌呤能受體P2Y12在血腦屏障損傷時可促進小膠質細胞遷移。高血壓模型小鼠側腦室注射P2Y12拮抗劑后可減少PVN腦區小膠質細胞聚集，并能降低血壓。P2Y12激動劑注射3天后可特異性增加PVN腦區小膠質細胞密度。通過基因工具小鼠特異性敲除小膠質細胞P2Y12也可以減少高血壓模型早期小膠質細胞聚集，也能夠有效降低血壓。

在L-NAME和Ang II引起PVN腦區小膠質細胞33個差異性表達基因中均出現轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白β（C/EBPβ）。立體細胞實驗發現ATP可增加小膠質細胞C/EBPβ表達，這種變化可被P2Y12拮抗劑阻斷。高血壓模型早期PVN腦區小膠質細胞C/EBPβ磷酸化水平升高，敲除P2Y12可阻斷這種升高。通過病毒工具特異性敲除小膠質細胞C/EBPβ后可減少高血壓模型小鼠PVN腦區小膠質細胞聚集，降低血壓。