多模式動物活體成像在用于癌癥治療的金屬卟啉納米裝置研究中的應(yīng)用
近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的任勁松和曲曉剛團(tuán)隊在具備抑癌效應(yīng)的納米器件研究方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Nature Coummunications》(IF= 17.694、一區(qū)top期刊)上。
精確的腫瘤鑒別和根除是癌癥治療成功的先決條件。免疫細(xì)胞作為宿主防御系統(tǒng)的關(guān)鍵角色，已經(jīng)進(jìn)化出了穿越機(jī)體識別和殺死腫瘤細(xì)胞的優(yōu)異能力。通過利用免疫細(xì)胞的這些內(nèi)在特性，研究人員已經(jīng)開發(fā)出基于細(xì)胞的免疫療法，作為一種非常有前途的治療方式以滿足腫瘤識別的要求。但是這些免疫療法存在局限性。這些細(xì)胞需要用不同的抗原受體或配體進(jìn)行工程化，以及這種模式是時間和資源密集，不適合作為廣譜抗癌治療。更重要的是，很少有抗原對腫瘤是絕對特異的。因此，開發(fā)其他策略是由免疫細(xì)胞獨立，抗原識別對于精確的癌癥治療是非常必要的。
中性粒細(xì)胞是最普遍的先天免疫效應(yīng)細(xì)胞，由于其靶向炎癥和消除病原體的能力而受到特別關(guān)注。最近的研究表明，中性粒細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞彈性酶(ELANE)或其同系物(豬胰腺彈性酶(PPE))可以殺死多種類型的癌細(xì)胞，同時保留非癌細(xì)胞，并觸發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體外效應(yīng)，以減弱原發(fā)性和遠(yuǎn)端腫瘤的生長。驅(qū)動腫瘤細(xì)胞廣泛特異性的關(guān)鍵因素是組蛋白H1亞型在許多腫瘤類型中的選擇性表達(dá)。這最終啟動線粒體凋亡途徑，殺死癌細(xì)胞并釋放癌癥特異性抗原，引發(fā)體內(nèi)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，基于中性粒細(xì)胞的治療面臨著一些挑戰(zhàn)，例如中性粒細(xì)胞的不確定表型和功能變化，由于大多數(shù)系統(tǒng)給藥細(xì)胞被困在肺部而導(dǎo)致的遞送效率顯著降低，以及活中性粒細(xì)胞的操作和儲存的復(fù)雜性。
無細(xì)胞仿生策略彌合了細(xì)胞和納米材料之間的差距，提供了規(guī)避基于細(xì)胞的治療所遇到的問題的潛力。通過整合免疫細(xì)胞的腫瘤歸巢特性和納米材料的自定義功能反應(yīng)，該策略使合成系統(tǒng)能夠有效地將治療有效載荷運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位，并實現(xiàn)時空控制和按需細(xì)胞內(nèi)釋放。然而，盡管該方法前景廣闊，但ELANE/PPE本身的癌細(xì)胞殺傷效果不理想，免疫激活不足，限制了其在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用。為了獲得最大的治療效果，需要在保持精確靶向能力的同時，增強(qiáng)ELANE/PPE對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。組蛋白八聚體周圍的兩圈DNA，可以保護(hù)DNA免受DNA損傷劑的侵害。注意，一旦DNA雙鏈斷裂(DSB)發(fā)生，大量組蛋白H1從染色質(zhì)中釋放出來，這反過來增加了DNA對DNA DSB誘導(dǎo)劑的敏感性，導(dǎo)致更多的DSB。已有研究表明活性氧(ROS)，特別是單線態(tài)氧(1O2)可引起DSBs。因此，本研究設(shè)想在治療系統(tǒng)中引入一種僅在癌細(xì)胞中產(chǎn)生1O2的1O2發(fā)生器，可以增強(qiáng)選擇性殺死癌細(xì)胞的能力。
在本研究中報道了一種仿生納米器件(FKPN)，該器件集成了先天免疫因子PPE、核1O2發(fā)生器卟啉- nls、金屬結(jié)Fe3+和中性粒細(xì)胞膜(NM)癌癥靶向機(jī)制。納米級金屬有機(jī)框架(MOF)結(jié)構(gòu)和納米涂層使FKPN能夠靶向腫瘤部位。然后，合成的MOF在癌細(xì)胞中響應(yīng)高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)釋放出卟啉- nls和PPE，其蛋白水解釋放胞漿中的CD95 DD，引起適度的組蛋白H1易位。同時，卟啉- nls靶向細(xì)胞核，在激光照射下原位產(chǎn)生1O2，誘導(dǎo)dsb，促進(jìn)組蛋白H1亞型釋放。組蛋白H1易位的腫瘤特異性擴(kuò)增介導(dǎo)FKPN對腫瘤的精確識別和有效殺傷，限制宿主毒性。此外，F(xiàn)KPN在通過激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)消除原發(fā)腫瘤的同時，還能誘導(dǎo)對遠(yuǎn)端腫瘤的體外作用。
b不同顆粒注射3天后荷瘤小鼠體內(nèi)熒光圖像。紅色:卟啉熒光。
(a) 注射不同顆粒不同時間后荷瘤小鼠的體內(nèi)熒光成像結(jié)果
(b) 注射不同顆粒后 24 小時小鼠腫瘤和主要器官的離體熒光成像結(jié)果
(c) 腫瘤組織熒光信號的定量結(jié)果
在向小鼠體內(nèi)注射FKPN、FKN、FPN、FKP 50 μL (10mg/kg)后的體內(nèi)及離體器官成像實驗中使用博鷺騰AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。
(c) 腫瘤組織熒光信號的定量結(jié)果
在向小鼠體內(nèi)注射FKPN、FKN、FPN、FKP 50 μL (10mg/kg)后的體內(nèi)及離體器官成像實驗中使用博鷺騰AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。
獨立于抗原識別的免疫細(xì)胞精確區(qū)分和消滅癌細(xì)胞機(jī)制對于實體瘤治療來說是有希望的，但其仍存在問題。受中性粒細(xì)胞特性的啟發(fā)，本研究中設(shè)計并構(gòu)建了一種基于差異組蛋白H1亞型表達(dá)的腫瘤識別納米裝置。在這種納米裝置中，中性粒細(xì)胞膜偽裝和谷胱甘肽（GSH）對鐵卟啉金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的解鎖作用確保了對癌細(xì)胞的選擇性。釋放的豬胰腺彈性蛋白酶 (PPE) 模擬中性粒細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)組蛋白 H1 釋放依賴性選擇性殺死癌細(xì)胞。同時，核定位信號（NLS）肽標(biāo)記的卟啉（porphyrin-NLS）充當(dāng)原位單線態(tài)氧（1O2）發(fā)生器，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的消除。癌細(xì)胞中過度表達(dá)的組蛋白 H1 同工型提高了本研究中設(shè)計的納米裝置對癌細(xì)胞的選擇性。體內(nèi)研究表明，該設(shè)計不僅可以抑制原發(fā)性腫瘤生長，還可以誘導(dǎo)適應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)來對抗遠(yuǎn)端腫瘤。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37580-z
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