間充質基質細胞(MSCs) 最初是從骨髓中分離得到的非造血類的干細胞，具有自我更新和多向分化潛能，是目前臨床應用最具前景的干細胞類型。MSCs由于其免疫調節和旁分泌特性可能在嚙齒類抑郁癥動物模型中發揮有益作用。一方面，側腦室注射MSCs通過分泌神經營養因子增強神經發生發揮抗抑郁作用。腹腔注射MSCs并不會進入大腦，而是被巨噬細胞吞噬，引發免疫調節級聯反應發揮保護大腦的作用。另一方面，最近研究發現MSCs通過直接調節關節支配感覺神經元改善骨關節炎疼痛，表明外周感覺神經元和MSCs之間通過旁分泌作用直接相互作用。

 2023年11月16日干細胞與組織工程教育部重點實驗室、中山大學干細胞與組織工程研究中心項鵬、張小然團隊在Nature communications雜志上發表文章揭示了MSCs通過激活肺-腦軸增強DRN腦區5-HT能神經元活性發揮抗焦慮和抗抑郁作用。
 

研究人員利用慢性束縛應激模型引起小鼠焦慮樣和抑郁樣行為，在接受靜脈注射MSCs可顯著增加小鼠在曠場實驗中心區域停留時間，增加十字高架迷宮開放臂的停留時間，減少懸尾實驗中的不動時間，表明注射MSCs具有抗焦慮和抗抑郁效應。

考慮到應激相關的焦慮和抑郁障礙主要與中腦多巴胺能系統、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、血清素能系統密切相關，研究人員發現MSCs對下丘腦室旁核分泌促腎上腺素皮質激素釋放激素神經元和腹側被蓋區（調控獎賞的關鍵腦區）的神經元活性影響較小，但顯著增強中縫背核（DRN）神經元活性。

電生理實驗證實慢性束縛應激后DRN腦區5-羥色胺（5-HT）能神經元放電頻率降低，注射MSCs后增強該類型神經元放電頻率。進一步通過在DRN腦區注射5, 7-DHT或注射病毒損毀該腦區5-HT能神經元后可取消MSCs的抗焦慮和抗抑郁作用。

示蹤實驗發現外周注射綠色熒光蛋白標記的MSCs并不會定位到大腦中，主要定位到肺部位，分布在肺迷走感覺神經纖維周圍。進一步實驗表明注射MSCs可增強肺迷走感覺神經元活性。偽狂犬病病毒逆行示蹤實驗發現DRN腦區5-HT能神經元投射到肺部位，并靠近MSCs，表明MSCs通過肺迷走感覺神經纖維激活DRN腦區5-HT能神經元。

為進一步尋找MSCs激活肺迷走感覺神經元的信號機制，研究人員通過組學技術發現MSCs分泌的腦源性神經營養因子（BDNF）可能參與其中。分子實驗結果表明MSCs可促進肺迷走感覺神經纖維的BDNF受體TrkB的表達。在敲低BDNF后MSCs并不能發揮明顯的激活DRN腦區5-HT能神經元，也并不能逆轉慢性應激引起的焦慮樣和抑郁樣行為障礙。此外，給與TrkB激動劑激活DRN腦區5-HT能神經元同時也能改善慢性應激引起的焦慮樣和抑郁樣行為，表明MSCs通過BDNF-TrkB信號激活DRN腦區5-HT能神經元。