玻璃體視網膜疾病是臨床上一類常見的眼部疾病，常導致視功能不可逆損傷，嚴重者致盲，現有療法的療效欠佳，需要頻繁治療并且存在副作用，急需發展更加先進和有效的治療策略。過程工程所生化工程國家重點實驗室與首都醫科大學附屬北京朝陽醫院合作，利用自愈合大孔微球裝載不同細胞來源的外泌體，獲得了一系列可在眼內緩釋外泌體的創新劑型，在多種玻璃體視網膜疾病動物模型上均顯著抑制了病情進展，為慢性眼底病的治療帶來了新思路。相關工作于10月23日發表在Nature Biomedical Engineering上（DOI: 10.1038/s41551-023-01112-3）。

近年來，細胞療法在眼科疾病治療領域獲得了越來越多的關注，并且已經在臨床試驗中顯示出了一定的療效。然而，該創新療法仍面臨著體內細胞存活率低、病理環境下細胞表型不穩定、細胞產品保存條件苛刻等一系列難題。已有研究表明，旁分泌是細胞發揮治療作用的重要機制之一。因此，科研人員開始思考利用外泌體等更為穩定的細胞分泌成分作為藥效組分，對眼部相關疾病進行治療。

受此啟發，過程工程所生化工程國家重點實驗室提出了“類細胞”劑型的新策略，并聯合北京朝陽醫院交叉合作，進行了玻璃體視網膜疾病治療的研究。首先，研究人員基于獨創的自愈合大孔微球（Cap）負載外泌體（Exo），由此所構建的ExoCap體系可以在尺寸、內部結構、分泌行為等方面實現對功能性細胞的模擬；當在玻璃體腔內注射后，ExoCap可以在眼內向下沉降并滯留于玻璃體腔底部，避免了活細胞注射后懸浮于玻璃體腔而影響視線的問題；ExoCap進一步緩慢降解并持續釋放其內裝載的活性外泌體，有利于長期發揮藥效。

鑒于該體系構建的通用性和靈活性，可以根據治療需求負載不同細胞來源的外泌體。小鼠視網膜缺血再灌注損傷（RIRI）模型證明，通過裝載間充質干細胞外泌體（MExo）可以有效地阻止視網膜細胞凋亡，效果顯著優于神經生長因子（NGF）治療方案。另外，小鼠和食蟹猴致敏分枝桿菌性葡萄膜炎（PMU）模型證明，通過裝載調節性T細胞外泌體（TrExo）可以抑制眼內炎癥，副作用較糖皮質激素如曲安奈德（TA）治療顯著降低。

圖1 ExoCap的構建及MExoCap和TrExoCap對于小鼠RIRI和PMU模型的療效：a. ExoCap構建過程示意圖；b. Exo的透射電子顯微鏡圖像；c. 自愈合大孔微球愈合前（左）后（右）掃描電子顯微鏡圖像；d. ExoCap的共聚焦顯微鏡圖像；e. MExoCap治療小鼠RIRI模型示意圖；f. RIRI小鼠的視網膜細胞凋亡情況；g. TrExoCap治療小鼠PMU模型示意圖；h. PMU小鼠視網膜切片中CD8+T細胞（CD8）、巨噬細胞（F4/80）、M1型巨噬細胞（INOS）的分布情況

據研究人員介紹，上述成果仍屬于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效有待進一步研究。鑒于ExoCap僅包含細胞外泌體組分和FDA批準的聚乳酸類材料，并且在小鼠和食蟹猴模型中確認了安全性和有效性，該創新劑型具有較大的臨床轉化潛力。研究團隊正在按照相關要求合作推進臨床個體化治療的研究。

圖2 TrExoCap對于食蟹猴PMU模型的療效：a. TrExoCap的構建及其治療食蟹猴PMU模型的示意圖；b. 眼底彩色照相分析TrExoCap在食蟹猴PMU模型中的治療效果；c. 食蟹猴眼內房水中IL-1β、IL-6、IL-8及TNF水平；d. 玻璃體腔注射TrExoCap后基于血液多重指標的安全性考察

近年來，過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝院士團隊研究員魏煒提出了仿生劑型工程的新策略，基于蛋白、細菌、細胞等體內組分創制了一系列仿生遞送新劑型，借助固有的天然路徑實現體內的精準遞送，在動物模型上成功用于靶向治療、免疫治療和個體化治療，并且部分劑型已通過倫理批準進入臨床前和臨床研究。相關工作相繼發表于Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、Nat Nanotechnol 2023, 18, 933、Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2023, 14, 4505、Nat Commun 2022, 13, 4214、Nat Commun 2021, 12, 6399、Nat Commun 2019, 10, 5165、Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。

包晗碩士及田穎博士為該論文共同第一作者，過程工程所研究員魏煒，中國科學院院士、過程工程所研究員馬光輝和北京朝陽醫院教授陶勇為共同通訊作者，過程工程所為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學基金項目、北京自然科學基金項目、北京順義區科技成果轉化協調服務平臺建設基金、北京市醫院管理中心“登峰”人才培養計劃的支持。