抗體是一類能與抗原特異性結合的免疫球蛋白，作為免疫系統中的重要組成部分，在許多疾病的預防和治療中發揮著重要作用。抗體治療的最早應用可以追溯到中國人接種“人痘”預防天花的記載算起，國際上一般公認的人痘接種術最早起源于中國公元10世紀，但據中國的一些史書記載，種痘的興起更早，始于唐朝。而直到 1986 年 FDA 批準了第一個治療性單克隆抗體OKT3，并隨著抗體技術的發展及其本身的高特異性、高靶向性、治療效果顯著等優勢而發展迅速。抗體類藥物被廣泛用于治療各種包括癌癥、自身免疫、代謝和傳染病等疾病。

第一個治療性單克隆抗體由于受當時的技術限制，生產的是鼠源性的單克隆抗體，雖然其具有廣闊的應用前景，但由于恒定區可被人體免疫系統識別而產生免疫副反應，誘發人抗鼠抗體反應（HAMA），鼠源單抗的應用有諸多限制，因此單克隆抗體經歷了一段鼠源—鼠源人源嵌合體—全人源化改造的歷程。通過DNA重組技術和蛋白質工程技術，將抗體進行人源化改造，從而減少鼠源性抗體在臨床應用上的種種限制。抗體人源化是消除或降低這些抗體免疫原性的有效途徑，是重組抗體生產制備研究的重要組成部分，也是抗體藥研制的重要方向。
 

圖1. 抗體類型及結構示意圖

人源化抗體技術以人鼠嵌合抗體為基礎繼續進行改造，鼠源序列進一步減少，從而減少HAMA的發生。抗體的可變區包含3個互補決定區（CDR）和4個框架區（FR），人源化抗體通過抗體重構、框架區重構等技術來達到減少鼠源序列的目的，通常有以下幾種方式：

◆  CDR移植（抗體重構）
利用基因工程技術，將人抗體可變區（V） 中互補性決定區（CDR）AA序列改換成鼠源單抗CDR序列，重構成既具有鼠源性單抗的特異性又保持抗體親和力的人源化抗體，可以最大限度地降低鼠單抗的異源性。目前該方法是單抗人源化過程中最常用的方法。

◆   特異性決定殘基（SDR）移植
通過CDR移植獲得的人源化抗體仍可能在患者中引發免疫性抗獨特型（anti-Id）反應。為了最大限度地減少抗V區免疫反應，可以通過僅將CDR序列中抗原結合活性所必需的特異性決定殘基（SDR）移植到人源抗體框架區上來實現抗體人源化。SDR移植的方法更進一步地提升了抗體人源化程度，并盡可能地減少了鼠源CDR中效應T細胞表位的數量，從而將抗體可變區潛在的免疫原性風險做到最小化。

◆   框架區重構
在CDR移植過程中，對FR進行的篩選選擇與鼠源抗體序列最相似的人FR基因序列使該抗體具有更高的活性。FR的修飾包括表面重塑與糖基化修飾兩方面：表面重塑即將鼠源抗體FR表面氨基酸殘基進行人源化，而這些氨基酸殘基在免疫應答中并不能起到重要作用；糖基化修飾即改變原有的糖基化位點，從而使抗體的作用效力更高。框架區重構可得到親和活性明顯提升的抗體，是重構抗體中經常用到的手段。

◆   其他
定向篩選或鏈替換抗體庫技術，利用噬菌體展示的方法，將鼠源抗體重輕鏈V區結構域分別順序或平行地替換為人源化的。

非人源抗體具有較強的免疫原性，可能會引起人體免疫反應，導致治療的不良反應。而人源化抗體具有更低的免疫原性，更接近人體內天然的抗體，故可以提高藥物的藥效和安全性。人源化抗體為人類疾病的治療提供了廣闊的思路，并已經成功地用于治療多種疾病，包括癌癥、自身免疫性疾病和感染性疾病等。此外，人源化改造后的抗體也能更好地應用于臨床細胞藥物的研發。

同立海源CD3單抗

DMF備案號：038125

圖1：CD3單抗純度檢測：HPLC純度>95%

圖2：CD3單抗純度檢測：SDS-PAGE

圖3：CD3單抗結合活性＞90%

圖4：CD3單抗有效促進T細胞增殖