動(dòng)物模型存在的缺陷

自1983年聯(lián)邦政府對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)要求規(guī)定到頒布FDA現(xiàn)代化法案2.0，世界各國對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)的法規(guī)愈加規(guī)范，但許多人類疾病的新藥、仿制藥的藥物研究在臨床應(yīng)用上的局限性有目共睹。正如2022年FDA現(xiàn)代化法案的主要發(fā)起人Vern Buchanan在新聞稿所說的：“在很大程度上，動(dòng)物試驗(yàn)不能預(yù)測(cè)人類對(duì)藥物的反應(yīng)，當(dāng)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，失敗率非常高”。

 

法案的推動(dòng)者Wayne Pacelle表示：“90-95%在動(dòng)物試驗(yàn)中已證明安全的藥物在人體臨床試驗(yàn)中卻會(huì)失敗，因?yàn)閯?dòng)物試驗(yàn)無法預(yù)測(cè)毒性或缺乏療效”。缺乏療效的藥物重復(fù)研究大大延長(zhǎng)了藥物的研發(fā)成本，而無法預(yù)測(cè)的毒性在增大臨床試驗(yàn)周期的同時(shí)更是帶來了不少未知的隱患和副作用。采用如今新式非動(dòng)物的測(cè)試方法則可在提高研發(fā)速度的同時(shí)提供更可靠的結(jié)果。

Wayne Pacelle在modernizetesting上的發(fā)文中表示：

盡管幾十年來為阿爾茨海默病和癌癥的動(dòng)物研究提供了數(shù)十億美元的資金，但癌癥藥物開發(fā)的失敗率仍然是97%，阿爾茨海默氏癥的失敗率仍然是99%，并考慮這些結(jié)論：

1.超過90%通過動(dòng)物試驗(yàn)的藥物在人體臨床試驗(yàn)中失敗。
2.通常無用的動(dòng)物試驗(yàn)的時(shí)間表是10到15年，研發(fā)資本成本為10億至60億美元，只是為了將一種新藥推向市場(chǎng)。
3.藥物不良反應(yīng)是患者死亡的重要原因之一。
4.大多數(shù)疾病無法治愈，7000種罕見疾病很少受到主要藥物開發(fā)商的關(guān)注，因?yàn)樯虡I(yè)回報(bào)永遠(yuǎn)無法等于或超過前期研發(fā)成本。

總結(jié)：基于人類生物學(xué)的新研究表明，替代方法在衡量實(shí)驗(yàn)藥物的安全性和有效性方面要有效得多。

用什么替代動(dòng)物模型
 

在《science》期刊中提到Tamara Drake認(rèn)為，在批準(zhǔn)藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)DA應(yīng)更多地依靠計(jì)算機(jī)建模、器官芯片等技術(shù)，而類器官培養(yǎng)模型無疑是上佳之選。
 

Emulate公司制造包含了人類肝臟中的細(xì)胞和液體的肝臟芯片。

 

在《science》期刊中提到哈佛大學(xué)生物工程師Don Ingber所在的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的器官芯片技術(shù)，該芯片通常由嵌入有機(jī)硅基聚合物中的空心通道組成，大小與計(jì)算機(jī)拇指驅(qū)動(dòng)器相當(dāng)。通道內(nèi)襯著來自大腦、肝臟、肺和腎臟等器官的活細(xì)胞和組織，液體流過它們以模仿流經(jīng)微小血管的血液和通過組織的液體跟蹤，就像在活體器官中一樣。當(dāng)通過人體肝臟芯片泵送的實(shí)驗(yàn)藥物損害細(xì)胞時(shí)，可以警示這種毒性。Emulate的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究中顯示，該芯片正確識(shí)別了87%的各種藥物，能在極大的提升了檢驗(yàn)效率的同時(shí)擁有極高的準(zhǔn)確度。

 

類器官能較好地在體外模擬體內(nèi)三維器官環(huán)境，而且通過類器官和iPSC或iPS細(xì)胞分化技術(shù)，可以直接測(cè)試上百種不同的人類細(xì)胞和組織對(duì)藥物治療的反應(yīng)，相較于動(dòng)物模型，類器官模型能更為直觀地實(shí)時(shí)觀測(cè)藥物對(duì)人體細(xì)胞和組織作用。不管是在藥物藥效、藥物毒性還是腫瘤生成過程上都能比動(dòng)物模型更優(yōu)秀、快速，同時(shí)類器官移植與生理免疫上也為各種器官治療提供了新的思路。如英國劍橋大學(xué)的研究人員利用膽管細(xì)胞類器官成功對(duì)人體肝移植后的膽管進(jìn)行修復(fù)，來自東京醫(yī)科齒科大學(xué)（TMDU）的研究人員提出的治療潰瘍性結(jié)腸炎的詳細(xì)科學(xué)實(shí)驗(yàn)方案。

 

當(dāng)然，要說類器官模型現(xiàn)在就能代替動(dòng)物模型還為時(shí)尚早，不管是在技術(shù)上還是在細(xì)胞因子、抑制劑的研究上，都需要各位學(xué)者老師的探索發(fā)現(xiàn)，模基生物秉承著一顆推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的心，期待與各位學(xué)者老師的交流與探討。

參考資料

1.美國新藥研制不再需要?jiǎng)游镌囼?yàn)也可獲批，如何看待這一重大轉(zhuǎn)變？（知乎：Frank）

2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前無法完全替代！（中洪博元）

3.限制藥物研發(fā)中的動(dòng)物試驗(yàn)？虛驚一場(chǎng)過后的思考（藥渡）

4.FDA no longer needs to require animal tests beforehuman drug trials（science官網(wǎng)）

5.S.5002 - FDA Modernization Act 2.0（congress官網(wǎng)）

6.Sec. 355 - New drugs（congress官網(wǎng)）

7.M3(R2) Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals（FDA官網(wǎng)）

8.其他公開資料