間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)是組成骨髓(BM)微環(huán)境的主要細(xì)胞類型之一，具有分化的多功能性，并參與并調(diào)控白血病生長和耐藥性。最近有報道顯示白血病患者來源的MSCs的基因型和表型會發(fā)生改變，表明MSCs可能會被重編程。

2022年3月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳燁研究員課題組揭示了急性髓性白血病來源的間充質(zhì)干細(xì)胞傾向于分化為脂肪細(xì)胞的機(jī)制，相關(guān)研究成果以“Acute MyeloidLeukemia Cells Educate Mesenchymal Stromal Cells toward an Adipogenic Differentiation Propensity with Leukemia Promotion Capabilities”為題發(fā)表在Adv Sci （IF=16.806）上。

研究人員首先用正常和AML衍生的培養(yǎng)基培養(yǎng)hMSCs細(xì)胞，油紅染色發(fā)現(xiàn)AML衍生的培養(yǎng)基表現(xiàn)出增強(qiáng)MSCs的脂肪生成和延遲的成骨分化能力（圖1A）。隨后AML細(xì)胞與hMSCs共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞促進(jìn)正常hMSCs分化成脂肪譜系并延緩成骨分化（圖1B）。進(jìn)一步RNA-seq 分析發(fā)現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)中與AML共培養(yǎng)的MSCs中基因表達(dá)發(fā)生顯著變化，主要富集在糖代謝等細(xì)胞過程上（圖1C），并通過進(jìn)一步確認(rèn)了MSC的糖代謝上調(diào)（圖1D）。

圖1 AML細(xì)胞與hMSCs共培養(yǎng)促進(jìn)hMSCs分化為脂肪細(xì)胞上調(diào)其糖代謝

外泌體因其在細(xì)胞間的通訊作用被廣泛認(rèn)知，為進(jìn)一步解釋AML細(xì)胞如何影響MSCs的行為，研究人員推測AML細(xì)胞可能是通過外泌體影響MSCs的。細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞分泌的外泌體能夠被hMSC攝取（圖2A）并增強(qiáng)MSCs的脂肪生成和延遲的成骨分化能力（圖2B）。通過TMT定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析（華盈生物提供技術(shù)服務(wù)），研究人員在AML分泌的外泌體中共鑒定了710種蛋白。這些蛋白主要與RNA轉(zhuǎn)錄（圖2C）、糖代謝（圖2D）等功能密切相關(guān)。外泌體定量蛋白組數(shù)據(jù)與RNA-seq指向一致，都說明與AML共培養(yǎng)的MSCs中糖代謝發(fā)生顯著變化。最終通過深入研究表明，AML細(xì)胞可通過分泌富含糖代謝相關(guān)蛋白的外泌體間接調(diào)控MSCs細(xì)胞的糖代謝，進(jìn)而引起MSCs細(xì)胞重編程的發(fā)生。

圖2 AML細(xì)胞分泌的外泌體被hMSCs攝取影響其糖代謝

最后，為驗(yàn)證MSCs細(xì)胞重編程帶來的體內(nèi)影響，研究人員經(jīng)過尾靜脈注射AML衍生的外泌體到白血病小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠存活率顯著降低，白血病表型更加明顯（圖3A-3C）。綜上，該研究顯示AML分泌的外泌體中的蛋白質(zhì)使得MSCs傾向于分化成導(dǎo)致疾病進(jìn)展的脂肪細(xì)胞，表明了白血病與微環(huán)境之間存在復(fù)雜的相互作用。同時，該研究中發(fā)現(xiàn)的外泌體蛋白及調(diào)控機(jī)制也為學(xué)界探索新的治療AML的手段提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

圖3 AML細(xì)胞分泌的外泌體體內(nèi)促進(jìn)白血病發(fā)生
 

文獻(xiàn)原文： Zhang L, Zhao Q, Cang H, et al. Acute Myeloid Leukemia Cells Educate Mesenchymal Stromal Cells toward an Adipogenic Differentiation Propensity with Leukemia Promotion Capabilities. Adv Sci (Weinh). 2022 Mar 20:e2105811.