文獻(xiàn)解讀：中科院昆明動(dòng)物研究所開發(fā)的新型高效廣譜HR121新冠疫苗

瀏覽次數(shù)：1368　發(fā)布日期：2022-12-22　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

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文獻(xiàn)精讀第44期

新冠病毒（SARS-CoV-2）在全球范圍內(nèi)大流行已長(zhǎng)達(dá)3年，其流行趨勢(shì)仍未衰減。全球范圍內(nèi)新冠病毒變異毒株已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超1000種，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等。特別是具有很強(qiáng)免疫逃避和傳播能力的Omicron亞型，對(duì)控制當(dāng)前新冠大流行構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。這些變異毒株導(dǎo)致現(xiàn)有疫苗的作用效價(jià)快速下降，因此急需開發(fā)更具廣譜性的能夠?qū)棺儺惗局昊蚍荷池惪撇《荆╬an-sarbecovirus）的疫苗。

2022年11月10日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所鄭永唐研究員聯(lián)合福建師范大學(xué)歐陽松應(yīng)教授和復(fù)旦大學(xué)姜世勃教授在Cell Research雜志上發(fā)表題為A variant-proof SARS-CoV-2 vaccine targeting HR1 domain in S2 subunit of spike protein文章。該研究以SARS-CoV-2的棘突（Spike, S）蛋白S2亞基中較為保守的HR1結(jié)構(gòu)域?yàn)榘悬c(diǎn)，設(shè)計(jì)了重組蛋白疫苗HR121。該疫苗在轉(zhuǎn)基因小鼠、金斑倉(cāng)鼠以及恒河猴體內(nèi)對(duì)SARS-CoV-2及其突變株的感染產(chǎn)生了近乎完全的保護(hù)，顯示了完美的預(yù)防病毒感染和抗肺部炎癥作用，并且具備可靠的安全性，有望作為當(dāng)前以及未來對(duì)抗SARS-CoV-2突變的一個(gè)有前景的候選疫苗。

作為決定SARS-CoV-2傳染能力以及致病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵分子，S蛋白包含了S1和S2兩個(gè)功能性亞基。其中S1通過受體結(jié)合域（receptor-binding domain, RBD）介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞的受體結(jié)合；S2可把整個(gè)S蛋白固定在細(xì)胞膜上，并介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞/細(xì)胞膜的融合，促進(jìn)病毒基因進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。S1亞基，特別是其中的RBD和N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain, NTD），能夠誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生中和抗體（neutralizing antibody, nAb），因此現(xiàn)有疫苗多數(shù)以此設(shè)計(jì)作用靶點(diǎn)。但是這種選擇性作用于RBD等區(qū)域的方式同樣也導(dǎo)致該區(qū)域的序列發(fā)生了大量突變，并逐步削弱當(dāng)前一些疫苗的效力，因此急需研發(fā)作用于S蛋白中高度保守免疫位點(diǎn)的廣譜疫苗。

與S1亞基不同，S2亞基在感染細(xì)胞前被覆蓋在S蛋白內(nèi)。S2亞基包含兩個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域，七肽重復(fù)序列1和2（heptad repeat 1 and 2, HR1, HR2），這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在冠狀病毒中高度保守。在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地研發(fā)了一種靶向SARS-CoV-2中S2亞基膜融合中間態(tài)HR1結(jié)構(gòu)域的新型重組蛋白疫苗HR121。該蛋白由HR1–HR2–HR1串聯(lián)組成，HR121二聚化后其表面未結(jié)合HR2的HR1分子形成2個(gè)凹槽可作為抗原表位，高度模仿了S2亞基膜融合中間態(tài)的HR1三聚體內(nèi)核構(gòu)象，因此可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)HR1的高效廣譜中和抗體。

圖1.重組蛋白疫苗HR121的結(jié)構(gòu)特征

為了評(píng)估HR121的免疫原性以及是否可以作為SARS-CoV-2的疫苗抗原，作者利用HR121對(duì)新西蘭白兔進(jìn)行了免疫，HR121可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗SARS-CoV-2及其主要變異株的強(qiáng)效廣譜抗體，包括當(dāng)前大流行的Omicron子代BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5等。隨后，作者進(jìn)一步在人源化的ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠、金斑倉(cāng)鼠以及恒河猴身上驗(yàn)證了HR121對(duì)SARS-CoV-2感染的保護(hù)作用。HR121免疫能夠誘導(dǎo)這些易感動(dòng)物模型產(chǎn)生高滴度的結(jié)合抗體和中和抗體，并為隨后的SARS-CoV-2感染提供了近乎完全的保護(hù)，包括：在SARS-CoV-2攻毒后，動(dòng)物體內(nèi)沒有復(fù)制活性的病毒存在，肺組織無病理改變等。并且，為了檢測(cè)HR121疫苗對(duì)Omicron突變株的保護(hù)性，作者利用HR121分別與弗氏佐劑和鋁佐劑混合后對(duì)金斑倉(cāng)鼠進(jìn)行了免疫，結(jié)果顯示含有兩種不同佐劑的HR121疫苗均可誘導(dǎo)較高滴度的結(jié)合抗體和中和抗體。利用Omicron變異株BA.2對(duì)其進(jìn)行攻毒，觀察到這兩種不同佐劑的疫苗均可降低倉(cāng)鼠肺部病毒載量（分別降低4.4和4個(gè)Log值），其肺組織同樣無病理改變。此外，在所有體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，作者均未觀察到HR121引起的抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)。這些結(jié)果表明，HR121是一種很有前景的COVID-19候選疫苗。

圖2.含有不同佐劑的HR121疫苗均可有效保護(hù)金斑倉(cāng)鼠免受Omicron BA.2感染的損害

綜上，HR121能夠模擬S2亞基膜融合中間構(gòu)象中的HR1結(jié)構(gòu)域，誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)抗SARS-CoV-2及其主要變異毒株的高效廣譜抗體。因此，它為開發(fā)新型COVID-19疫苗提供了一個(gè)極具應(yīng)用前景的作用靶點(diǎn)。

論文原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00746-3

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