【MIT新案例】七步反應、不需分離、全連續(xù)合成利奈唑胺
輝瑞公司原創(chuàng)，商品名為斯沃的利奈唑胺，是惡唑烷酮類抗生素。斯沃2000年獲得美國FDA批準。目前該藥國內的仿制藥制劑主要來自以下公司：江蘇豪森、江蘇正大豐海、浙江醫(yī)藥、正大天晴、四川美大康佳樂藥業(yè)。
從現(xiàn)有的文獻可以看出，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團的保護和脫保護工藝。從起始原料到終產物需要60小時以上，整體工藝需要的時間長，操作繁瑣，效率較低。
下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。
作者通過經典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個化合物（圖1）。
圖3: 七步合成利奈唑胺
實驗總結：
從現(xiàn)有的文獻可以看出，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團的保護和脫保護工藝。從起始原料到終產物需要60小時以上，整體工藝需要的時間長，操作繁瑣，效率較低。
下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。
圖1：逆合成分析策略
作者通過經典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個化合物（圖1）。
從最初的起始物料出發(fā)，研究整個合成路線。首先，作者從合成化合物7出發(fā)，通過Ritter反應，一步制備酰胺物7。
在制備過程中，并非一帆風順，在使用BF3·C2H5OC2H5過程中，反應監(jiān)測到了大量的副產物，主產物收率較低，在這樣的情況下，作者仔細地研究了反應的機理，并嘗試將BF3·C2H5OC2H5替換成C8H18BF3O，最終以90%的收率得到化合物7（圖2）。
圖2：連續(xù)流工藝中化合物7的路線優(yōu)化
在合成化合物7的基礎之上，作者對每一步開始連續(xù)流工藝研究。最終，作者完美地將反應和淬滅結合在連續(xù)流工藝中，中間沒有分離提純步驟，從起始物料直接合成API-利奈唑胺（圖3）。
圖3: 七步合成利奈唑胺最后，作者對產品提純，以73%的總收率得到最終產品，通量大概是816mg/h。整體反應時間從釜式的60小時縮短到27分鐘。作者通過計算，覺得該工藝具有潛在的工業(yè)化應用前景。
實驗總結：
此文獻的發(fā)表表明全連續(xù)流工藝在原料藥合成上具有很好的應用價值。利用連續(xù)流技術合成出的利奈唑胺要想真正工業(yè)化還有很多研究工作去做，但這篇文獻為連續(xù)流技術制備原料藥帶來了更多的希望，也為研究人員帶來研究的動力。
發(fā)布者：東南科儀
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康寧
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