BNP的研究歷史
腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為利鈉肽家族的重要成員，其發現與研究歷程頗具特色。利鈉肽家族是一個由多種肽類物質組成的生物活性分子群體，包括心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）、D型利鈉肽（D-type natriuretic peptide，DNP）以及尿利鈉肽（uro natriuretic peptide，UNP）等。在這些成員中，ANP和BNP具有特殊的地位，它們都源自心臟組織，屬于典型的心臟激素。雖然這些肽類物質都具有相似的環狀結構特征，但由于其氨基端和羧基端結構存在差異，使得它們展現出各自獨特的生理功能特性。

BNP最初于1988年在豬腦組織中被發現，隨后研究人員在人類心臟中也成功分離純化出這種物質，并意外發現心臟中的分泌量遠超腦組織。近年來，隨著醫學研究的深入，BNP在臨床領域的應用取得了顯著進展，特別是在心血管疾病的診斷、治療和預后評估等方面，已成為當前醫學研究的熱點課題。

BNP基本特性
腦鈉肽是一種主要由心室肌細胞合成和分泌的心臟激素，其分泌水平會隨著心室負荷過重或擴張而顯著增加，因此成為反映心室功能改變的重要指標。作為人體內唯一的天然腎素-血管緊張素-醛固酮受體拮抗劑，BNP被視為心室功能障礙的特異性敏感標志物。編碼人類BNP的基因NPPB位于1號染色體1p36.2區域。

當心肌細胞受到牽拉刺激時，首先會分泌pre-proBNP前體，隨后形成由108個氨基酸組成的proBNP前體蛋白。proBNP在內切酶的作用下被裂解為兩個部分：具有利鈉、利尿和擴血管作用的32個氨基酸組成的活性環狀多肽BNP，以及無生物活性的76個氨基酸組成的NT-proBNP（N末端B型利鈉肽原），兩者隨后被釋放進入血液循環。BNP主要在肺部和腎臟通過內切酶降解或大血管內受體途徑被清除，而NT-proBNP則主要通過腎臟排泄。值得注意的是，BNP的半衰期較短，能夠及時反映患者病情變化；相比之下，NT-proBNP更為穩定且半衰期較長。在臨床實踐中，同時檢測血液中的BNP或NT-proBNP水平可以對心力衰竭進行快速而靈敏的診斷和評估。

BNP的生物合成
BNP的合成與分泌過程受到多種因素的精細調控。當心肌組織發生缺血、壞死或損傷，以及心室壁承受過大的張力和壓力時，都會顯著刺激BNP的合成和分泌活動。這種調控主要發生在基因表達水平上。由于BNP的核酸序列中含有不穩定的TATTTAT序列特征，加之其信使RNA的轉換速度較快，使得BNP能夠在短時間內快速合成，呈現出爆發式的分泌特點。這種特性使其能夠成比例地反映心室的容量和壓力負荷狀況，從而成為反映心室功能紊亂程度的敏感且特異的指標。從代謝動力學角度來看，BNP的生物半衰期約為23分鐘，是ANP（約3分鐘）的7-8倍。而NT-proBNP的生物半衰期更長，大約為1-2小時，這也很好地解釋了為什么心力衰竭患者血液中NT-proBNP的濃度會明顯高于BNP。BNP在體內的清除主要通過兩條途徑實現：一是通過C受體介導的內吞作用將BNP攝入細胞內，再由溶酶體酶進行降解；二是通過特定的酶促反應進行降解清除。其中，中性肽鏈內切酶（NEP）作為一種含鋅的金屬肽激酶，對ANP和BNP都具有很高的親和力，在促進BNP從循環系統中清除的過程中發揮著關鍵作用。

BNP的分布、清除機制及蛋白特性
在人體內的分布和清除方面，BNP表現出明顯的組織特異性。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高。在心臟內部，BNP主要存在于左右心房，其中右心房含量約為左心房的3倍，而心室的BNP含量不足心房的1/20。血液循環中的BNP主要通過兩種機制被清除：一是通過C型BNP受體介導的細胞攝取，隨后在溶酶體內被降解；另一途徑是被細胞膜表面的中性內肽酶降解。值得注意的是，腦鈉肽前體末端NT-proBNP幾乎不受中性內肽酶的影響，因此對于服用具有抑制中性內肽酶活性藥物的患者，檢測NT-proBNP比測定BNP更能客觀反映心血管功能狀態。從蛋白質特性來看，NT-proBNP是由位于1號染色體上的NPPB基因編碼的，由心室肌細胞合成并分泌到細胞外。NPPB基因轉錄產生134個氨基酸的前利鈉肽B原，其中氨基酸序列1-26位為信號肽；27-102位為NT-proBNP（N末端B型利鈉肽原），相對分子質量約為8600Da；3-108位為proBNP（B型利鈉肽原），相對分子質量約為12000Da；103-134位為BNP（腦鈉肽），相對分子質量約為3200Da。

BNP的生物學功能及臨床價值
在生物學功能方面，腦鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）雖然都是常用的心力衰竭診斷標志物，且均由心肌細胞合成和分泌，但兩者的生理功能存在顯著差異。BNP具有重要的生物學意義，它能夠促進排鈉和排尿，具有顯著的舒張血管作用，可以對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的縮血管效應。與ANP類似，BNP是人體抵御容量負荷過重及高血壓的重要內分泌系統。具體而言，BNP通過多種機制影響循環系統：首先，它能夠拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用，并通過反饋調節腦部心血管中樞的活動，降低迷走神經傳出沖動閾值，從而抑制心搏過速反射和血管收縮，同時增加冠狀動脈和腎血流量；其次，BNP通過抑制腎小球入球小動脈球旁器的致密斑釋放腎素，抑制腎上腺皮質球狀帶細胞合成和釋放醛固酮，提高腎小球濾過率并促進排尿，其利鈉、利尿作用還通過增加腎遠曲小管對水、鈉的排泄和減少集合管對水、鈉的重吸收而得到增強；第三，BNP能夠降低全身及肺血管阻力和血壓（前負荷），減少靜脈回流量（后負荷），降低心房、心室舒張末期壓力，從而提高心輸出量和改善舒張功能；最后，BNP參與調控心血管細胞增生和肥大的進程。研究表明，阻斷ANP或BNP基因表達，或者抑制ANP、BNP與受體的結合會導致血壓升高和心肌肥大，并損害腎臟對容量負荷的反應能力。此外，BNP還被認為是一種來源于心肌細胞的抗纖維化因子。