受體酪氨酸激酶（RTKs）作為Ⅰ型跨膜糖蛋白家族，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和遷移等生理過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。其中，Eph受體家族（促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生型人肝癌細(xì)胞受體）是目前已知最大的RTKs家族，其成員結(jié)構(gòu)高度保守且數(shù)量眾多。EphA3（曾用名HEK）作為該家族重要成員，其異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能夠顯著影響細(xì)胞的形態(tài)特征和生物學(xué)行為，包括細(xì)胞生長(zhǎng)與存活率、黏附特性、遷移能力以及抗凋亡功能等。

Eph受體的研究歷程
1987年，Hirai等學(xué)者首次從肝癌細(xì)胞中克隆獲得Eph基因家族首個(gè)成員EphA1。截至目前，人類Eph基因家族已鑒定出14個(gè)成員，廣泛分布于正常組織和腫瘤細(xì)胞中。EphA3受體最初是從前B淋巴細(xì)胞白血病（ALL）細(xì)胞系LK63表面分離得到的特異性抗原。

Eph受體分類與結(jié)構(gòu)特征
根據(jù)同源性、表達(dá)分布及配體結(jié)合特性的差異，Eph受體家族可分為A、B兩個(gè)亞類：EphA亞類（包括EphA1-A8及A10共9個(gè)成員）和EphB亞類（包括EphB1-B4及B6共5個(gè)成員）。

EphA3基因定位于3號(hào)染色體3p11.2區(qū)域，該區(qū)域在多種腫瘤組織中均存在突變現(xiàn)象。從結(jié)構(gòu)上看，Eph受體包含三個(gè)典型結(jié)構(gòu)域：胞外配體結(jié)合區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)以及連接二者的疏水性跨膜區(qū)。其中胞外區(qū)又包含N端球狀結(jié)構(gòu)域（Glb）、富含半胱氨酸的連接區(qū)（由Sushi結(jié)構(gòu)域和EGF樣結(jié)構(gòu)域組成）以及兩個(gè)纖連蛋白Ⅲ型重復(fù)區(qū)。特別值得注意的是，N端球狀結(jié)構(gòu)域是決定配體結(jié)合特異性的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域的突變會(huì)顯著影響抗EphA3單克隆抗體的結(jié)合能力。

胞內(nèi)區(qū)則包含酪氨酸激酶活性域、SAM結(jié)構(gòu)域（Sterile α-motif domain）和PDZ結(jié)構(gòu)域。其中酪氨酸激酶活性域包含近膜區(qū)域（含兩個(gè)參與激酶活化的酪氨酸殘基）和相鄰的激酶區(qū)域，后者活化環(huán)內(nèi)含有第三個(gè)關(guān)鍵的酪氨酸殘基。高度保守的SAM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基是受體信號(hào)分子聚集的必要位點(diǎn)，該結(jié)構(gòu)域的缺失會(huì)顯著降低EphA3突變體形成二聚體的能力，并影響其磷酸化水平和激酶活性。

EphA3配體
EphA3的特異性配體包括Ephrin-B2和Ephrin-A5。根據(jù)細(xì)胞膜錨定方式的不同，Ephrin配體可分為Ephrin-A（5種，通過糖基磷脂酰肌醇鏈錨定）和Ephrin-B（3種，為單次跨膜蛋白）兩個(gè)亞型。需要強(qiáng)調(diào)的是，只有膜結(jié)合形式的Ephrin配體才具有生物學(xué)活性，可溶性形式不僅無活性反而會(huì)起到拮抗作用。

EphA3的表達(dá)特征
在胚胎發(fā)育過程中，EphA3在大腦、脊髓、肺、腎、心臟和肌肉組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。然而在正常成人組織中，EphA3表達(dá)量極低，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有稀疏表達(dá)，視網(wǎng)膜中表達(dá)相對(duì)較高，而在膀胱、前列腺、子宮和心臟等組織中表達(dá)較少。

值得注意的是，EphA3在胃癌、肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、肉瘤、膽管癌、前列腺癌等實(shí)體腫瘤中普遍存在異常表達(dá)，且與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，在部分造血系統(tǒng)腫瘤和淋巴細(xì)胞腫瘤中也觀察到EphA3的過度表達(dá)現(xiàn)象。

EphA3的生物學(xué)功能
Eph-ephrin介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊系統(tǒng)精確調(diào)控著多種細(xì)胞生物學(xué)行為，包括細(xì)胞黏附與分離、形態(tài)維持和運(yùn)動(dòng)遷移等。EphA3受體活性主要參與細(xì)胞-細(xì)胞黏附和收縮反應(yīng)的調(diào)控，這一過程主要通過蛋白水解酶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。其中，跨膜金屬蛋白酶ADAM10作為細(xì)胞間接觸信號(hào)傳遞的關(guān)鍵調(diào)控因子，其富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域中的特異性底物結(jié)合口袋能夠精準(zhǔn)識(shí)別EphA3/ephrin-A5復(fù)合物，通過定位蛋白酶結(jié)構(gòu)域?qū)�ephrin從相鄰細(xì)胞膜上分離，從而破壞EphA3依賴的細(xì)胞間相互作用。

在生理狀態(tài)下，Eph受體及其配體系統(tǒng)對(duì)維持正常細(xì)胞黏附、遷移和血管生成具有重要作用。研究表明，Eph/ephrin系統(tǒng)在血管、腎臟及腸道等組織的結(jié)構(gòu)維持中扮演關(guān)鍵角色。而在病理狀態(tài)下，該系統(tǒng)與腫瘤血管生成密切相關(guān)，并顯著參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程。

EphA3在發(fā)育中的作用
Eph-ephrin系統(tǒng)通過調(diào)控細(xì)胞黏附與分離過程，在正常發(fā)育和腫瘤發(fā)生過程中精確控制細(xì)胞定位。從原腸胚形成、體節(jié)發(fā)生到血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的模式形成，Eph/ephrin信號(hào)通路參與多個(gè)發(fā)育過程。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，EphA3在視網(wǎng)膜頂蓋發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這與人類視網(wǎng)膜中EphA3的高表達(dá)特征高度一致。

EphA3在腫瘤中的作用

實(shí)體腫瘤
EphA3在多種實(shí)體腫瘤中存在廣泛突變，目前已鑒定出40余種突變類型。這些突變主要影響Ephrin結(jié)合域、sushi-like結(jié)構(gòu)域、EGF-like結(jié)構(gòu)域（均參與配體結(jié)合）或激酶結(jié)構(gòu)域，可能導(dǎo)致正向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。

在黑色素瘤中觀察到EphA3的高表達(dá)現(xiàn)象，其激活可誘導(dǎo)Rho依賴性細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞回縮，這可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，EphA3在間葉源性腫瘤（包括肉瘤）中也普遍過表達(dá)。在骨肉瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等神經(jīng)腫瘤中均檢測(cè)到EphA3表達(dá)升高，特別是在GBM的間葉細(xì)胞亞型中，EphA3表達(dá)與腫瘤干細(xì)胞的維持密切相關(guān)。

在上皮源性腫瘤中，EphA3在肺、腎、乳腺、結(jié)直腸和胃等器官的腫瘤亞群中呈現(xiàn)高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，EphA3在肺癌中的突變率達(dá)5%-10%，且在多個(gè)肺癌組織樣本中檢測(cè)到該基因缺失。值得注意的是，EphA3過表達(dá)可增加小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的凋亡率和G0/G1期阻滯，從而降低其對(duì)化療藥物的抵抗性。在肝癌中，EphA3的表達(dá)水平與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移能力、病理分級(jí)及患者生存率顯著相關(guān)。同樣，胃癌組織中EphA3的高表達(dá)已被證實(shí)與腫瘤血管生成和不良預(yù)后密切相關(guān)。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤
EphA3在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也存在異常表達(dá)。與實(shí)體腫瘤不同，血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的EphA3通常保持正常結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，EphA3在骨髓增生性腫瘤中表達(dá)升高，而在健康對(duì)照組的骨髓和外周血細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。在慢性髓系白血�。–ML）患者中，EphA3表達(dá)水平隨疾病進(jìn)展而變化：慢性期表達(dá)較低，而在加速期或急變期則顯著升高。

EphA3靶向治療前景
Eph受體酪氨酸激酶在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)控細(xì)胞間相互作用，參與血管生成、干細(xì)胞維持和轉(zhuǎn)移等多個(gè)關(guān)鍵過程。鑒于Eph基因在腫瘤進(jìn)展中的多重作用機(jī)制，其已成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。目前，針對(duì)EphA3及其他Eph家族成員的抑制劑（包括激酶抑制劑）研發(fā)已取得顯著進(jìn)展，為腫瘤治療提供了新的策略。