缺血性腦卒中是威脅人類健康的重大疾病，其引發(fā)的血腦屏障破壞會導(dǎo)致腦水腫和不良預(yù)后。深入探究血腦屏障在腦卒中的病理機(jī)制對于尋找新的治療靶點(diǎn)和干預(yù)手段具有重要意義。近期，《Stroke & Vascular Neurology》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究聚焦于微循環(huán)中介質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LRRC8A對血腦屏障的影響，為缺血性腦卒中的治療提供了全新視角。將深入解讀該研究，剖析LRRC8A在缺血性腦卒中介質(zhì)血腦屏障中的作用機(jī)制及其潛在的臨床意義，探討未來研究方向和可能的治療策略。

研究背景與技術(shù)挑戰(zhàn)
血腦屏障與缺血性腦卒中
血腦屏障是大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵守護(hù)者，由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。在缺血性腦卒中發(fā)生時，血腦屏障通透性發(fā)生顯著改變，這一變化成為了引發(fā)繼發(fā)性腦損傷的重要因素。緊密連接蛋白復(fù)合物的異常表達(dá)會導(dǎo)致血腦屏障的破壞，進(jìn)而引發(fā)一系列腦部疾病。

研究技術(shù)挑戰(zhàn)
研究血腦屏障在缺血性腦卒中中的變化機(jī)制面臨著諸多技術(shù)挑戰(zhàn)。一方面，如何在模擬腦卒中的實(shí)驗(yàn)條件下精準(zhǔn)地觀察和測量血腦屏障的通透性變化是一個難題；另一方面，對于細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制的研究需要運(yùn)用多種復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，如基因編輯、電生理記錄、免疫染色等，這些技術(shù)的掌握和應(yīng)用需要專業(yè)的知識和豐富的經(jīng)驗(yàn)，同時保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性也是極具挑戰(zhàn)性的。

技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用
動物模型構(gòu)建與血流監(jiān)測
該研究通過構(gòu)建瞬時大腦中動脈閉塞模型（MCAO模型），成功模擬了缺血性腦卒中后大腦的病理狀態(tài)，為研究血腦屏障的變化提供了可靠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)平臺。在此基礎(chǔ)上，運(yùn)用激光散斑對比成像技術(shù)實(shí)時監(jiān)測大腦皮層血流情況，能夠直觀地觀察到缺血后血流的變化以及LRRC8A對其產(chǎn)生的影響。

成像實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析
在缺血性腦卒中介質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)變化
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在缺血模型中，LRRC8A在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，與此同時，緊密連接蛋白的表達(dá)卻出現(xiàn)了下調(diào)，這表明LRRC8A的高表達(dá)可能破壞了血腦屏障的完整性。通過激光散斑對比成像觀察到的腦血流變化進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

總結(jié)與展望
這項(xiàng)關(guān)于微循環(huán)中介質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LRRC8A在缺血性腦卒中對血腦屏障影響的研究取得了重要的成果。研究不僅證實(shí)了LRRC8A在缺血性腦卒中介質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高表達(dá)會破壞血腦屏障的完整性，還揭示了其通過WNK1調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達(dá)的分子機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)LRRC8A抑制劑具有改善血腦屏障功能、減少腦梗死面積的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為缺血性腦卒中的治療帶來了新的曙光，為未來的臨床治療提供了新的靶點(diǎn)和方向。研究之路依然任重而道遠(yuǎn)。未來可以進(jìn)一步深入挖掘LRRC8A的調(diào)節(jié)機(jī)制，尋找更多與之相關(guān)的治療靶點(diǎn)和分子通路，同時開展更多的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證LRRC8A抑制劑在人體中的安全性和有效性，為缺血性腦卒中患者帶來更加精準(zhǔn)、有效的治療方案，讓他們能夠更快地恢復(fù)健康，減少疾病帶來的痛苦和負(fù)擔(dān)。

DOI:10.1136/svn-2024-003675.