2025年4月17日，中國科學技術大學生命科學與醫學部張智/曹鵬、中國科學技術大學第一附屬醫院李娟團隊在Nature Communications期刊發表題為“A neural circuit for sex-dependent conditioned pain hypersensitivity in mice”的研究文章。本文綜合以往研究進展，發現了一種雄性特異的情境痛敏現象，即當再次暴露于疼痛相關情境后，雄性痛覺閾值顯著降低，但雌性不變，并揭示了該模型下疼痛性別差異的潛在神經機制。
 

圖1：再次暴露于疼痛相關情境，雄鼠的痛覺閾值降低，而雌鼠的痛覺閾值不變

研究人員發現，當再次暴露于疼痛相關情境后，雄鼠的痛覺閾值降低，而雌鼠的痛覺閾值不變。對模型下雌雄小鼠的多個腦區進行c-Fos免疫熒光染色，發現位于下丘腦的內側視前區谷氨酸能神經元（Glu^mPOA）顯著激活，且雌雄差異性最大。在體光纖和多通道電生理記錄顯示，疼痛情境下雄鼠Glu^mPOA神經元活性上升，而雌鼠不變。

圖2：疼痛情境下雄鼠Glu^mPOA神經元活性上升，而雌鼠不變

mPOA腦區集中分布了各種類型的激素受體，能夠響應激素水平變化并調節多種性二態行為。性激素作為在不同性別中差異表達的重要物質，同樣參與性別差異的感知覺變化。通過人為激素剝奪和激素補償，發現游離睪酮是介導雄鼠情境痛敏的關鍵因素。使用在體微透析聯合酶聯免疫吸附技術以及膜片鉗全細胞記錄，研究人員發現疼痛情境下雄鼠mPOA腦區內游離睪酮水平增高，并通過作用于GlumPOA神經元上的雄激素受體增強神經元興奮性，進而介導雄性特異的情境痛敏行為。

圖3：游離睪酮是雄性情景痛覺過敏所必需的

然而，mPOA并非經典的疼痛相關腦區。為了進一步探究 GlumPOA神經元激活導致疼痛的潛在神經環路，本文綜合運用病毒示蹤及在體光纖記錄等技術，發現GlumPOA神經元通過支配腹外側中腦導水管周圍灰質中的GABA能神經元（GABAvlPAG）介導雄性特異的情境痛敏行為。

圖4：Glu^mPOA神經元→GABA^vlPAG介導雄性特異的情境痛敏行為

本研究以下丘腦性二態核團和性激素為切入點，解析雌性和雄性大腦局部腦區功能的差異，深入挖掘特異的性激素對中樞神經系統的調節作用，探索性別二態核團與疼痛調制關鍵腦區的結構連接和功能。本研究將提升當前疼痛研究領域對于性別差異的關注和思考，為疼痛的基礎理論及雌雄差異的神經機制提供補充和研究新范式，同時也為鎮痛新靶點的發現和性別特異的疼痛療法提供新思路。

創作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

文獻參考：Zhang, M., Ni, Z., Ma, J. et al. A neural circuit for sex-dependent conditioned pain hypersensitivity in mice. Nat Commun 16, 3639 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58851-x

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