來源：生信人

巨噬細(xì)胞（Macrophages）是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可以根據(jù)免疫微環(huán)境中不同刺激信號呈現(xiàn)不同的功能狀態(tài)，具有極高的可塑性，這一過程現(xiàn)象被稱為巨噬細(xì)胞極化（macrophage polarization）。

巨噬細(xì)胞極化類型和功能：

• M1型（經(jīng)典激活）：具有促炎、抗菌、抗腫瘤功能，分泌IL-6、IL-12、ROS等促進Th1免疫應(yīng)答。
• M2型（替代活化）：M2a:參與寄生蟲免疫、組織修復(fù)；M2b：免疫復(fù)合物/TLR激動劑誘導(dǎo)，免疫調(diào)節(jié)；M2c：IL-10/糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，免疫抑制；M2d：腫瘤相關(guān)，促血管生成。

信號通路：

• M1通路：TLR/NF-κB通路；STAT1通路
• M2通路：STAT6/PPARγ通路；IRF4/AMPK通路（調(diào)控代謝重編程和M2相關(guān)基因）

代謝特征：

• M1：依賴糖酵解（Warburg效應(yīng)），產(chǎn)生ATP和乳酸。
• M2：依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化，線粒體活性增強。

當(dāng)以巨噬細(xì)胞極化“macrophage polarization”在CNS（Cell、Nature、Science）雜志上檢索近一個月接受發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)Cell及子刊共計87篇，Nature 及子刊共計121篇；Science及子刊共計13篇。

跟著CNS的腳步，讓我們一起來探索巨噬細(xì)胞極化與免疫微環(huán)境的關(guān)系吧~

一、動脈粥樣硬化中脂質(zhì)代謝與巨噬細(xì)胞極化的相互作用

本文深入探討了動脈粥樣硬化（AS）進程中脂質(zhì)代謝與巨噬細(xì)胞極化之間的相互作用關(guān)系。AS是一種慢性炎癥性疾病，脂質(zhì)代謝異常和巨噬細(xì)胞功能失調(diào)在其發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞作為脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，其極化狀態(tài)與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，二者相互影響，共同推動AS進展。

• 氧化型低密度脂蛋白（ox - LDL）：ox - LDL是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，它可通過 Toll 樣受體（TLR）、清道夫受體等途徑激活巨噬細(xì)胞，促使其向促炎的M1型極化，分泌白細(xì)胞介素-6（IL - 6）、腫瘤壞死因子-α（TNF - α）等促炎細(xì)胞因子，加劇炎癥反應(yīng)，促進AS發(fā)展。
• 脂肪酸（FAs）：不同類型FAs對巨噬細(xì)胞極化影響各異。飽和脂肪酸可激活核因子-κB（NF-κB）信號通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化；而不飽和脂肪酸，如ω-3多不飽和脂肪酸，能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）等途徑，促進巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型極化，發(fā)揮抗AS作用。

• M1型巨噬細(xì)胞：M1型巨噬細(xì)胞高表達清道夫受體，如CD36，大量攝取ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞，促進脂質(zhì)在血管壁內(nèi)沉積。同時，M1型巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子會干擾膽固醇逆向轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的表達和功能，阻礙膽固醇從血管壁清除，加重脂質(zhì)代謝紊亂。
• M2型巨噬細(xì)胞：M2型巨噬細(xì)胞表達較多的載脂蛋白E（ApoE）和膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白ABCA1，促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，將血管壁內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟進行代謝清除，改善脂質(zhì)代謝，抑制AS進展。
• 相互作用的分子機制：PPAR家族、肝X受體（LXR）等核受體在脂質(zhì)代謝與巨噬細(xì)胞極化的相互調(diào)控中起關(guān)鍵作用。PPAR激活后，一方面調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達，另一方面抑制 NF-κB信號通路，減少促炎細(xì)胞因子分泌，促使巨噬細(xì)胞向M2型極化LXR可通過調(diào)控ABCA1等膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白表達，影響脂質(zhì)代謝，同時調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化相關(guān)基因，抑制炎癥反應(yīng)。

二、MASLD中己糖激酶2通過組蛋白乳酸化介導(dǎo)的肝臟巨噬細(xì)胞代謝應(yīng)激和炎癥負(fù)擔(dān)

本文揭示了己糖激酶2（HK2）通過組蛋白乳酸化介導(dǎo)肝臟巨噬細(xì)胞代謝應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究銅鼓細(xì)胞和動物模型實驗，驗證了HK2的作用。

三、瓜氨酸調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞代謝和炎癥以對抗衰老

研究人員對不同年齡小鼠的腦、肝組織和血清進行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)瓜氨酸隨衰老顯著下調(diào)（圖1）。為探究其作用，在體外實驗中，用活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞衰老模型處理小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，補充瓜氨酸可減少DNA損傷、抑制衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶活性、降低衰老相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平。在原代骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）實驗中也得到類似結(jié)果，且這些效果在年輕細(xì)胞中不明顯。

體內(nèi)實驗中，給老年小鼠長期補充瓜氨酸，能降低體重、減輕脾臟和肝臟重量，減少炎癥，改善衰老相關(guān)表型（圖3）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸是炎癥的內(nèi)源性代謝拮抗劑，能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝和炎癥。巨噬細(xì)胞在衰老過程中，其抗炎功能失調(diào)，而瓜氨酸可通過調(diào)節(jié) mTOR-HIF1α-糖酵解信號通路，抑制巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)，對巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生影響（圖5）。

圖3

圖5

研究還揭示衰老時巨噬細(xì)胞中瓜氨酸缺乏是由于Nos2表達下降。這項研究表明，瓜氨酸補充劑有望成為對抗衰老相關(guān)變化的有效療法。不過，研究僅以雄性小鼠為模型，未來還需研究性別因素對代謝變化的影響