2024年已塵埃落定，這一年對醫藥行業算不上好，裁員、縮減研發管線的新聞未曾間斷，一些創新藥企倒在資本寒冬之下，黯然退場。但我們可以看到醫藥人并沒有停下創新的腳步，無論是顛覆性的創新型療法，還是小眾的罕見病領域，在2024年都有里程碑式的突破發生。具體來說，2024年美國食品藥品監督管理局（FDA）的藥品評價研究中心（CDER）批準了50種新藥，涵蓋34種化藥和16種生物藥，這一數字超過了近10年的平均水平。具體來看，小分子藥物以32種的數量穩居首位；蛋白質類藥物有16種，其中新型單克隆抗體10種，雙特異性抗體3種；此外，還有2種寡核苷酸類藥物獲批。
 

圖1. 2015-2024年FDA新藥批準概況

按治療領域劃分，癌癥依然是藥物開發的核心領域。2024年，共有15種新藥獲批用于癌癥治療，其中不乏多款First in Class藥物。皮膚病學和非惡性血液學領域各有6種新藥獲批，并列第二。此外，FDA還批準了5種新的心臟病治療藥物。與往年相比，神經學和傳染病領域的新藥獲批數量有所下降。以下是對部分具有代表性的新藥的簡要回顧。

首款MASH藥物
Resmetirom（Rezdiffra）
非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH），也稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis，MASH），是一種進行性肝病，其特征是存在5%或以上的肝脂肪變性并伴有肝細胞損傷和炎癥。
 

圖2. Resmetirom結構式

由于目前還沒有被批準的治療MASH的藥物治療方法，因此Resmetirom于2024年3月獲得FDA的加速批準。Resmetirom 是一種甲狀腺激素受體-beta（THR-β）激動劑，促進脂肪自噬和肝臟脂肪酸β-氧化，從而減少肝臟脂肪。

首款精神分裂藥物
Xanomeline & trospium（Cobenfy）
目前的抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺受體來控制幻覺、妄想及其他精神分裂癥癥狀。然而，這些藥物常常伴隨嚴重的運動和代謝副作用，可能導致心臟病和糖尿病的風險。Karuna與百時美施貴寶聯合開發的固定劑量組合藥物Xanomeline與trospium chloride，作為一種雙重M1/M4毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR）激動劑，為精神分裂癥提供了一種創新的治療方案。
 

圖3. xanomeline（左）及trospium（右）結構式

圖4. TIL制備方案概述^[1]

Lifileucel的治療原理是從患者體內獲取腫瘤組織，提取其中的TIL，在體外利用IL-2細胞因子刺激TIL擴增后，將其回輸至患者體內，從而更有效地殺傷腫瘤細胞。不過，作為全球首款實體瘤TIL療法，lifileucel的價格高達370萬一針。

八款癌癥治療突破性療法
Tarlatamab（Imdelltra）
2024年5月16日，FDA批準了由Amgen公司開發的雙特異性T細胞接合療法tarlatamab上市。該療法適用于治療那些在接受鉑類化療或化療后病情仍出現進展的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab是首個且目前唯一一個以DLL3為靶點的雙特異性T細胞接合療法，能夠激活患者自身的T細胞，從而攻擊表達DLL3的腫瘤細胞。

Imetelstat（Rytelo）
2024年6月6日，FDA批準由Geron Corporation所開發的端粒酶抑制劑imetelstat上市，用于治療低危骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）患者的輸血依賴性貧血。Imetelstat 是首個獲FDA批準的端粒酶抑制劑。

Vorasidenib（Voranigo）
2024年8月6日，FDA批準了Servier開發的IDH1/2抑制劑vorasidenib上市，用于治療12歲及以上伴有易感IDH1或IDH2突變的2級少突膠質細胞瘤或星形細胞瘤患者，包括兒童和成人。Vorasidenib成為FDA批準的首個且唯一一款用于治療IDH突變2級膠質瘤的靶向藥物。

Zolbetuximab（Vyloy）
2024年10月18日，FDA批準了由Astellas開發的Claudin 18.2靶向抗體zolbetuximab上市，用于治療難治性轉移性胃癌和胃食管交界（GEJ）腺癌患者。Zolbetuximab成為首個獲FDA批準的Claudin 18.2靶向抗體療法。

Revumenib（Revuforj）
2024年11月15日，FDA批準了Syndax開發的menin抑制劑Revumenib上市，用于治療伴有賴氨酸甲基轉移酶2A基因（KMT2A）易位的復發或難治性（R/R）急性白血病患者，包括成人及一歲及以上的兒童患者。Revumenib成為首個且目前唯一獲批的menin抑制劑。

Zanidatamab（Ziihera）
2024年11月20日，FDA批準了Zymeworks開發的HER2雙特異性抗體Zanidatamab上市，用于治療既往接受過治療的不可切除或轉移性HER2陽性（HER2+，標準為IHC3+）膽道癌（BTC）成人患者。Zanidatamab成為首款獲批上市的HER2雙特異性抗體。

Zenocutuzumab（Bizengri）
2024年12月4日，FDA批準了Merus N.V.開發的新型雙特異性抗體Zenocutuzumab，用于治療攜帶NRG1基因融合的晚期、不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。Zenocutuzumab成為首個且目前唯一一個適用于NRG1融合陽性NSCLC或胰腺腺癌患者的療法。

Cosibelimab（Unloxcyt）
2024年12月13日，FDA批準了Checkpoint Therapeutics開發的PD-L1靶向抗體cosibelimab，用于治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）或不適合治愈性手術或放療的局部晚期cSCC成年患者。Cosibelimab成為首個且目前唯一一個獲得FDA批準用于此適應癥的程序性死亡配體-1（PD-L1）阻斷抗體。

2024年這些上市的新藥讓我們感受到了創新的加速，不斷涌現新型的療法讓更是革新了我們對既往治療的認識，這給無數的病人帶來了新的選擇。但對于我們醫藥行業從業者來講，面對的就是一個越來越卷的研發環境，這時候如果有一款合適的動物模型，就能讓我們在臨床前的研發階段節約時間，占據主動！

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附表1

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Reference：
[1] Zhao Y, Deng J, Rao S, et al. Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges. Cancers (Basel). 2022;14(17):4160. Published 2022 Aug 27. doi:10.3390/cancers14174160

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