衰老過程中星形膠質細胞的研究成果、機遇與挑戰

瀏覽次數：778　發布日期：2025-1-21　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2025年1月8日索爾克生物研究所Nicola J. Allen團隊在Neuron雜志上對衰老進程中的星形膠質細胞的分子、形態變化特征以及引起星形膠質細胞衰老的可能作用機制進行綜述，并提出星形膠質細胞衰老對大腦功能的作用仍處于起步階段。

1、衰老后星形膠質細胞特異性變化
在健康成年大腦中星形膠質細胞的分布和基因的表達存在區域特異性，因此衰老引起的基因變化也存在區域特異性：下丘腦和小腦星形膠質細胞的轉錄組學變化比皮層更為顯著；下丘腦星形膠質細胞下調膽固醇生物合成基因，而小腦星形膠質細胞特異性上調膽固醇轉運基因；在小腦、下丘腦、海馬和紋狀體星形膠質細胞干擾素刺激基因（ISGs）或編碼抗原呈遞分子的基因表達上調，但在皮質這類基因并未上調。

無法對星形膠質細胞的形態進行精準重構，這一難題成為了研究星形膠質細胞的制約因素。星形膠質細胞的結構變化主要體現在數量和形態變化。然而，不同區域星形膠質細胞形態也存在差異:海馬和皮層星形膠質細胞面積更大、分支更多，而小腦星形膠質細胞形態趨于圓形。目前缺乏標記星形膠質細胞的精細結構分子標志物，GFAP可以清晰標記星形膠質細胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶標記星形膠質細胞的胞質，使用這些標志物得出多個相互矛盾的結論。高爾基染色法研究發現，老年小鼠皮層和海馬區域的星形膠質細胞 “領土” 面積增大，分支數量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海馬中的星形膠質細胞 “領土” 面積減小，復雜性降低，這兩種結論之間存在矛盾。

衰老后大腦血腦屏障通透性發生改變，外周分子可進入大腦實質中，可能與星形膠質細胞發生相互作用。目前發現在老年人大腦海馬腦區發現血腦屏障通透性增加，在皮層、下丘腦、紋狀體等區域并未發現類似變化。

2、炎癥因子誘發老年化星形膠質細胞機制研究還不足
多個證據表明參與免疫過程的基因在小鼠衰老的中樞神經系統中表達上調，其中包括干擾素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它們在衰老進程中細胞來源以及對星形膠質細胞衰老的作用機制尚不清楚。IFN屬于細胞因子家族，主要發生在病毒感染中，誘導ISG表達抵抗病毒。在中樞神經系統中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。動物試驗表明衰老后皮層、海馬、下丘腦、紋狀體等區域星形膠質細胞干擾素刺激基因表達均上調。IFN可能直接參與星形膠質細胞的衰老，比如病毒特異性過表達星形膠質細胞IFNα后可促進神經退行性疾病疾病的發生。表達Ifng的T細胞浸潤老年小鼠大腦后，抑制體內神經干細胞的增殖。側腦室注射1型IFN中和抗體可緩解阿爾茨海默癥的認知功能障礙。IFN也可能通過上調上百個基因的表達間接參與星形膠質細胞的衰老。

在老年人大腦組織中可觀察到IL-6蛋白水平的升高。免疫熒光實驗證明老年小鼠皮層和紋狀體IL-6蛋白和GFAP蛋白存在顯著共定位，但并未得到進一步研究。STAT3是IL-6下游一個重要的效應因子，星形膠質細胞STAT3促進神經炎癥，加重阿爾茨海默癥的發生發展。老年大鼠紋狀體星形膠質細胞來源IL-1β蛋白水平升高、皮層星形膠質細胞來源TNF-α蛋白水平升高。盡管已有證據表明上述促炎癥因子在衰老進程中表達上調，但對于星形膠質細胞衰老的作用機制并沒有得到進一步深入研究。

3、細胞互作在老年化星形膠質細胞機制研究深度不夠
大腦星形膠質細胞與神經元、小膠質細胞、少突膠質細胞、內皮細胞等細胞發生互作。膽固醇是髓鞘形成所必需的，星形膠質細胞中膽固醇合成可促進髓鞘形成。在脫髓鞘疾病中星形膠質細胞可下調膽固醇合成基因和上調炎癥途徑，類似的變化也有可能發生在衰老進程中。小膠質細胞敲除小鼠衰老后白質和丘腦區域星形膠質細胞GFAP表達增加、活化基因表達也增多。抑制小膠質細胞活性后可改善老年小鼠的認知功能障礙。衰老的大腦神經元樹突棘丟失、突觸數量和功能的減少、興奮性和突觸傳遞的減少，也引起DNA損傷、線粒體紊亂、脂褐素聚集，這也會影響星形膠質細胞。

總結
本文總結了衰老過程中星形膠質細胞結構、分子變化特征以及引起衰老星形膠質細胞的可能機制，但對于衰老星形膠質細胞的機制以及對大腦功能的影響還不深入。