10月23日，發表在Nature雜志上的一項研究中，來自威爾康奈爾醫學院的一個科學家團隊發現了卵巢腫瘤用來削弱免疫細胞并阻礙其攻擊的新機制——阻斷T細胞所依賴的能量供應。基于這一發現，研究者們進一步開發了一種新型CAR-T細胞療法。

治療卵巢癌的一個重要障礙是腫瘤微環境，這是一種保護癌細胞免受免疫系統攻擊，由細胞、分子和血管組成的復雜生態系統。在這種腫瘤微環境中，T細胞失去了吸收脂質分子的能力，而脂質分子是其發動有效攻擊所必需的能量。“T細胞依靠脂質作為燃料，在線粒體中燃燒脂質，以對抗病原體和腫瘤。然而，控制這種關鍵能源供應的分子機制仍然沒有得到很好的理解。”領導該研究的Juan R. Cubillos-Ruiz博士說道。卵巢腫瘤中脂質豐富，但T細胞在這種環境下似乎無法利用它們。先前，研究人員關注到了一種名為脂肪酸結合蛋白5 （FABP5）的蛋白質，它有助于脂質攝取，但它在T細胞內的確切位置尚不清楚。在這項新研究中，研究人員發現，在患者來源的腫瘤標本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5被困在T細胞的細胞質內，而不能移動到細胞表面，在細胞表面時它通常有助于從周圍環境中吸收脂質。“原來如此！因為FABP5沒有到達T細胞表面，所以它不能帶來產生能量所必需的脂質。那么問題來了，FABP5為何被困在細胞質呢？”Cubillos-Ruiz說道。研究者們使用一系列生化分析來鑒定與FABP5結合的蛋白質。他們發現了一種名為Transgelin 2（TAGLN2)的蛋白質，它與FABP5相互作用，并幫助將其移動到細胞表面。

TAGLN2是活化的CD8 T細胞中FABP5介導的脂質攝取所必需的。（來源：Nature）

進一步的實驗表明，卵巢腫瘤抑制浸潤性T細胞中Transgelin 2的產生。深入研究后，科學家們發現轉錄因子XBP1被腫瘤內的應激條件激活，抑制編碼Transgelin 2的基因。沒有Transgelin 2， FABP5被困在T細胞的細胞質中，阻止脂質攝取，使T細胞無法攻擊腫瘤。基于這些重要發現，研究小組嘗試開發有望對抗實體瘤的CAR-T細胞療法（包括CAR-T在內的過繼T細胞免疫療法對實體惡性腫瘤療效有限，特別是卵巢癌）。當研究人員在轉移性卵巢癌的小鼠模型中測試CAR-T細胞時，他們發現了同樣的問題——Transgelin 2表達受到抑制、脂質攝取受損。就像腫瘤微環境中的正常T細胞一樣，工程CAR-T細胞也在細胞質中形成了FABP5纏結。因此，CAR-T細胞無法獲得脂質以產生能量來有效攻擊腫瘤。注：與傳統CAR-T略有不同，該研究中使用的CER-T為chimeric endocrine receptor T cell，即嵌合內分泌受體T細胞，靶向的是促卵泡激素受體（FSHR），以殺傷FSHR陽性卵巢腫瘤。

保留TAGLN2可增強HGSOC CER-T細胞的治療效果（HGSOC, high-grade serous ovarian cancer）。來源：Nature

為了解決這一問題，研究人員插入了一個修飾版的Transgelin 2基因，該基因不會被應激轉錄因子阻斷，因此關鍵蛋白（Transgelin 2）的表達得以保留。這使得Transgelin 2可以陪伴FABP5到達CAR-T細胞表面，在那里它可以吸收脂質。研究顯示，升級后的CAR-T細胞在攻擊卵巢腫瘤方面比原始的CAR-T細胞更有效。與缺乏TAGLN2的對照組相比，CER-TAGLN2 T細胞表現出了更好地控制轉移性疾病進展的能力，用CER-TAGLN2 T細胞治療可顯著延長小鼠的生存期。Cubillos-Ruiz博士表示：“我們的發現揭示了卵巢癌免疫抑制的關鍵機制，并提出了提高過繼T細胞免疫療法在侵襲性實體惡性腫瘤中療效的新途徑。”

參考資料：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08071-y[2]https://news.weill.cornell.edu/news/2024/10/discovery-finds-how-ovarian-cancer-disables-immune-cells