治療心血管等疾病關(guān)鍵藥物靶點APJ受體的介紹及其相關(guān)實驗應用
APJ受體（Apelin receptor，也叫APLNR）屬于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）A家族中的一員，A家族是GPCR中被研究最廣泛也是藥物靶點最集中的一個家族。APJ受體及其配體參與許多生理功能和病理生理作用，使其成為未來治療缺血性心臟病、高血壓、心力衰竭等疾病的關(guān)鍵藥物靶點。[1]
APJ受體重要的生理功能
APJ的內(nèi)源性配體包括Apelin和Elabela兩類多肽。Apelin/APJ系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的生理過程，例如降低血壓、維持積極的肌力效應，并保護心臟免受缺血再灌注損傷。Apelin/APJ系統(tǒng)在預防與年齡相關(guān)的疾病中也發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
此外，該系統(tǒng)與新陳代謝密切相關(guān)，Apelin可改善不同小鼠模型中的葡萄糖耐量和胰島素敏感性。Apelin/APJ系統(tǒng)還與神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應、呼吸系統(tǒng)疾病以及食欲和飲水行為密切相關(guān)。[2]
APJ是七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的一員，于1993年被分離出來，具有380個氨基酸，其基因位于11號染色體q12區(qū)域，其氨基酸序列與人血管緊張素II（Ang II）1型受體有31%的同源性。Apelin和APJ在多種器官和組織中廣泛表達，包括大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、胃、子宮、睪丸、脂肪組織、皮膚、四肢、胎盤、血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。[2]
APJ相關(guān)藥物研發(fā)
Apelin的前體在體內(nèi)可以分解成多種活性Apelin片段。這些片段的穩(wěn)定性較差，半衰期短，效果持續(xù)時間短暫。因此，研究人員正在開發(fā)各種方法來設(shè)計穩(wěn)定的Apelin類似物。除了通過氨基酸替代和化學修飾來實現(xiàn)這一目標外，還可以將IgGFc片段與Apelin-13融合，形成重組蛋白[3] 實驗證明，這些穩(wěn)定的Apelin類似物比天然Apelin表現(xiàn)出更好的生物活性，包括提高胰島素敏感性、改善心血管健康和降低肝臟脂肪變性。
Apelin作為平衡激動劑，激活APJ的G蛋白和β-arrestin信號。有研究提出，apelin誘導的心臟保護作用主要歸因于APJ的Gi信號傳導，而APJ的β-arrestin信號導致有害的心臟肥厚。
因此，人們對開發(fā)G蛋白偏向的APJ激動劑作為治療心力衰竭的潛在藥物越來越感興趣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種部分G蛋白偏向的APJ激動劑， 即下圖中的MM07，CMF-019，WN353和WN561。[4]
盡管多種上市藥物聯(lián)合治療已顯著改善了心血管疾病的治療，但目前在心衰領(lǐng)域仍然存在藥物選擇有限、藥物機制和用法不明確，導致療效不佳和安全性問題等挑戰(zhàn)。因此，APJ治療靶點及相關(guān)的創(chuàng)新藥物研發(fā)，是至關(guān)重要的戰(zhàn)略之一。
格寧生物APJ相關(guān)實驗
APJ：Gi cAMP檢測
APJ：β-Arrestin檢測
下圖為CHO-K1/Rat Apelin Gi細胞系，是一種過表達APJ受體的細胞系，用于檢測受體激動劑刺激后細胞內(nèi)cAMP水平的降低。
參考文獻
[1]Zhen,Huang,Zhe,et al.Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects.[J].Journal of cellular physiology, 2018.DOI:10.1002/jcp.27047.
[2]Zhou JX, Shuai N N, Wang B,et al.Neuroprotective gain of Apelin/APJ system[J].Neuropeptides,2021,87(5):102131.DOI:10.1016/j.npep.2021.102131.
[3]Huang Z, He L, Chen Z, Chen L. Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects. J Cell Physiol. 2018 Jan;234(1):61-74. doi: 10.1002/jcp.27047. Epub 2018 Aug 2. PMID: 30070701.
[4]Wang, Wei-Wei, et al. "Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator." Cell 187.6 (2024): 1460-1475.
APJ受體重要的生理功能
APJ的內(nèi)源性配體包括Apelin和Elabela兩類多肽。Apelin/APJ系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的生理過程，例如降低血壓、維持積極的肌力效應，并保護心臟免受缺血再灌注損傷。Apelin/APJ系統(tǒng)在預防與年齡相關(guān)的疾病中也發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
此外，該系統(tǒng)與新陳代謝密切相關(guān)，Apelin可改善不同小鼠模型中的葡萄糖耐量和胰島素敏感性。Apelin/APJ系統(tǒng)還與神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應、呼吸系統(tǒng)疾病以及食欲和飲水行為密切相關(guān)。[2]
APJ是七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的一員，于1993年被分離出來，具有380個氨基酸，其基因位于11號染色體q12區(qū)域，其氨基酸序列與人血管緊張素II（Ang II）1型受體有31%的同源性。Apelin和APJ在多種器官和組織中廣泛表達，包括大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、胃、子宮、睪丸、脂肪組織、皮膚、四肢、胎盤、血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。[2]
上圖為Apelin/APJ系統(tǒng)介導的信號轉(zhuǎn)導通路。
APJ相關(guān)藥物研發(fā)
Apelin的前體在體內(nèi)可以分解成多種活性Apelin片段。這些片段的穩(wěn)定性較差，半衰期短，效果持續(xù)時間短暫。因此，研究人員正在開發(fā)各種方法來設(shè)計穩(wěn)定的Apelin類似物。除了通過氨基酸替代和化學修飾來實現(xiàn)這一目標外，還可以將IgGFc片段與Apelin-13融合，形成重組蛋白[3] 實驗證明，這些穩(wěn)定的Apelin類似物比天然Apelin表現(xiàn)出更好的生物活性，包括提高胰島素敏感性、改善心血管健康和降低肝臟脂肪變性。
Apelin作為平衡激動劑，激活APJ的G蛋白和β-arrestin信號。有研究提出，apelin誘導的心臟保護作用主要歸因于APJ的Gi信號傳導，而APJ的β-arrestin信號導致有害的心臟肥厚。
因此，人們對開發(fā)G蛋白偏向的APJ激動劑作為治療心力衰竭的潛在藥物越來越感興趣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種部分G蛋白偏向的APJ激動劑， 即下圖中的MM07，CMF-019，WN353和WN561。[4]
格寧生物APJ相關(guān)實驗
APJ：Gi cAMP檢測
APJ：β-Arrestin檢測
下圖為CHO-K1/Rat Apelin Gi細胞系，是一種過表達APJ受體的細胞系，用于檢測受體激動劑刺激后細胞內(nèi)cAMP水平的降低。
參考文獻
[1]Zhen,Huang,Zhe,et al.Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects.[J].Journal of cellular physiology, 2018.DOI:10.1002/jcp.27047.
[2]Zhou JX, Shuai N N, Wang B,et al.Neuroprotective gain of Apelin/APJ system[J].Neuropeptides,2021,87(5):102131.DOI:10.1016/j.npep.2021.102131.
[3]Huang Z, He L, Chen Z, Chen L. Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects. J Cell Physiol. 2018 Jan;234(1):61-74. doi: 10.1002/jcp.27047. Epub 2018 Aug 2. PMID: 30070701.
[4]Wang, Wei-Wei, et al. "Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator." Cell 187.6 (2024): 1460-1475.
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