CAR-Enhancer (CAR-E)技術的工作原理及在動物研究中的治療優勢
以下文章來源于醫藥魔方Pro ，作者莫名
盡管CAR-T細胞療法已經徹底改變了某些癌癥的治療，但它仍然受到一個重大限制的影響：許多患者，包括那些癌癥完全緩解的患者，最終會復發。7月30日，最新發表在Nature Biotechnology雜志上的一項研究中，Dana-Farber癌癥研究所的科學家們報告了一種有可能解決這一問題的新技術——CAR-Enhancer (CAR-E)。
該技術的工作原理是，刺激CAR-T細胞，使其更活躍，在體內存活更長時間，使它們保持戰斗模式，直到所有腫瘤細胞被消滅。同時，該技術還能使CAR-T細胞形成對癌細胞的記憶，這樣當癌癥復發時，它們就能重新發揮作用。在患者來源的癌細胞系實驗和其他研究中，CAR-E聯合CAR-T成功根除了所有腫瘤細胞，為該方法在人類患者中的臨床試驗鋪平了道路。“CAR-T細胞療法已經成為了B細胞血癌（如B細胞白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤）的突破性治療方法，例如，在骨髓瘤中，幾乎100%的患者最初都對CAR-T細胞療法有很好的響應，但幾乎所有患者都會復發，其中一半在治療一到兩年內復發。值得注意的是，復發與血液中CAR-T細胞的消失同時發生。” 領導這項研究的Mohammad Rashidian博士說道，“解決這一挑戰的大多數研究都集中在重新設計CAR-T細胞本身——例如，通過引入或消除基因使細胞活性維持更長時間，雖然這些方法有很大的希望，但它們還沒有在臨床中顯示出很強的有效性。因此，我們決定從一個完全不同的角度來看待這個問題。”CAR-T細胞是效應細胞，它們活著是為了殺死癌細胞。當找不到更多“獵物”時，它們就會表現得好像“任務”已經完成了，然后離開。而逃過CAR-T細胞攻擊的一小部分癌細胞則可能會成為復發的基礎。為了延長CAR- T細胞的攻擊并賦予它們記憶，Dana-Farber癌癥研究所的研究人員開發了一種全新治療方法——CAR-E平臺。它由免疫信號分子白介素-2 (IL-2)的弱化（低親和力）版本融合“CAR的目標抗原”組成。
BCMA CAR-E的設計及表征
Rashidian博士解釋說：“IL-2對T細胞有很強的作用——激活它們并使它們增殖——但它對患者也有很高的毒性。出于這個原因，我們使用了IL-2的一種弱化（低親和力）版本。就這個弱化版本本身而言，它對正常T細胞沒有影響。而由于其融合了CAR的目標抗原，因此能夠特異性靶向CAR-T細胞，對CAR-T細胞產生刺激作用。”具體來說，針對多發性骨髓瘤的CAR-T細胞療法，CAR會結合骨髓瘤細胞上BCMA抗原。在這種新療法中，弱化版的IL-2會與BCMA融合，組成BCMA CAR-E。通過抗原-CAR結合，BCMA CAR-E可選擇性誘導CAR-T細胞中的IL-2信號，增強T細胞激活和抗腫瘤活性，同時降低IL-2相關毒性。“就像弱化版的IL-2一樣，BCMA抗原本身不會影響CAR-T細胞，但它們在一起會產生協同作用，其影響遠遠超出我們的預期。”該研究的第一作者Taha Rakhshandehroo博士說道。
CAR-E治療導致CAR-T細胞體內持久性增強
研究人員發現，CAR-E不僅使CAR-T細胞增殖，而且使其多樣化——產生具有不同性質的不同類型的CAR- T細胞。“它不僅產生了大多數患者已經擁有的效應T細胞，而且還產生了干細胞樣記憶T細胞、中樞記憶T細胞、效應記憶T細胞，這是一個對癌癥產生有效免疫反應所需的各種T細胞的完整庫。”
Rashidian博士解釋說。在實驗室培養的骨髓瘤細胞和該疾病的動物模型中，CAR-E能夠選擇性地結合CAR-T細胞，增加CAR-T細胞增殖，完全清除腫瘤細胞，消除癌癥的任何跡象。研究人員還發現，這種療法產生的持久的CAR-T細胞可以通過重新給藥CAR-E來重新刺激。這表明CAR-T細胞治療后復發的患者有望通過額外劑量的CAR-E進行有效治療。
低劑量CAR-E仍然有效。持續存在的CAR-T細胞在rechallenge實驗中保持了重新擴增和控制腫瘤生長的能力。
此外，CAR-E還提出了用比目前更少的CAR-T細胞治療患者的可能性。目前的做法是讓CAR-T細胞擴增成數億個細胞，這是一個耗時、昂貴、資源繁重的過程，患者需要等待數周才能接受細胞輸注。巨大的CAR-T數量也與CAR-T細胞療法最常見的副作用之一——細胞因子釋放綜合征有關，過度的免疫反應會導致發燒、惡心、心跳加快、神經系統問題或其他問題。有了CAR-E，就有可能跳過CAR-T細胞的擴增過程：只需制造CAR-T細胞并注入患者體內，然后進行CAR-E治療。
BCMA CAR-E增強低劑量CAR-T細胞療效
“在動物研究中，我們給小鼠輸注了非常少量的CAR-T細胞，發現不能清除癌癥。但當我們給它們進行CAR-E治療時，CAR-T細胞擴增并能夠清除癌癥。” Rashidian博士說道。CAR-E療法臨床試驗的首要目標之一是確保安全性，并確定最佳劑量和給藥計劃。最初，研究人員預計CAR-E治療將在患者被注入CAR-T細胞后大約一個月開始，每周一次CAR-E治療，持續三周或四周。Rakhshandehroo博士表示，這一創新療法最令人興奮的點是，它很容易整合到接受CAR-T細胞療法的患者的護理中。這是一個非常令人期待的解決CAR-T細胞耗竭問題的方法。研究人員希望在不久的將來進行首次人體試驗。
【備注】：文章圖片均來自Nature Biotechnology。
【參考資料】：
