文獻解讀：與心力衰竭充血相關的病理生理過程和新的生物標志物
期刊：JACC Heart Fail
影響因子：13
主要技術：Olink蛋白組學
背景
充血是心力衰竭（HF）癥狀背后的主要驅(qū)動因素，但與充血相關的病理生理學仍不清楚。
目的
通過通路和差異表達分析，旨在識別與心衰充血相關的生物學過程和生物標志物。
方法
計算1245例急性或加重心衰的患者進行充血評分（頸靜脈壓、正呼吸和外周水腫之和）。評分排名在最低或最高類別的患者分別被認為是非充血（n=408）和嚴重充血（n=142）。比較了非充血和嚴重充血患者血漿中363種獨特蛋白(Olink Proteomics Multiplex CVD-II、CVD-III、Immune Response和Oncology II)的血漿濃度。結果在1342名HF患者（436例非充血和232例嚴重充血）的獨立驗證隊列中進行了驗證。
結果
差異蛋白表達分析顯示，充血患者中有107/363蛋白蛋白表達上調(diào)，6/363蛋白表達下調(diào)。FGF-23、FGF-21、CA-125、可溶性ST2、GDF-15、FABP4、IL-6和BNP是上調(diào)幅度最大的蛋白（FC>1.30， FDR P < 0.05）。KITLG、EGF和PON3是下調(diào)幅度最大的蛋白（FC < 1.30，F(xiàn)DR P < 0.05）。充血最顯著相關的通路與炎癥、內(nèi)皮細胞激活和對機械刺激的反應有關。驗證隊列也得出了類似的結果。
結論
HF嚴重充血主要與炎癥、內(nèi)皮活化和機械應力有關。這些通路是否在充血的發(fā)生或進展中起因果作用仍有待確定。鑒定的生物標志物可能會用于診斷和監(jiān)測擁塞狀態(tài)。
主要技術
Olink蛋白組學
研究結果
1. 基線特征
索引隊列和驗證隊列中無充血和嚴重充血患者的基線特征見表1。在索引隊列中，嚴重充血的患者年齡更大，癥狀更明顯，血漿NT-proBNP濃度更高。房顫、糖尿病和腎臟疾病史的患病率在充血更嚴重的患者中更高(均P < 0.002)。在驗證隊列中觀察到類似的結果。
2. 差異表達分析
在索引隊列中，有107/363個蛋白表達上調(diào)與非充血患者相比，高度充血患者中有6/363個蛋白表達下調(diào)。在驗證隊列中，有54/363個蛋白表達上調(diào)，有2/363個蛋白表達下調(diào)。兩個隊列都有1個下調(diào)蛋白和51個上調(diào)蛋白。差異表達的蛋白在兩個隊列中都是一致的。差異最大的上調(diào)蛋白是FG-21和-23，MUC16，BNP， IL-6，IL1RL1，F(xiàn)ABP4和GD-15。在索引隊列中，嚴重充血患者中下調(diào)最高的蛋白是KITL、EGF和PON3。在驗證隊列中，只有PON3具有顯著性。在調(diào)整了年齡和性別后，這些差異中的大多數(shù)仍然具有統(tǒng)計學意義。
Fig 1. 群組中差異表達蛋白的維恩圖
Fig 2. 重度與非充血患者的火山圖(未經(jīng)調(diào)整)
3. 通路的分析
在進行差異表達分析后，根據(jù)嚴重充血患者中已知的生物學功能進行重新分組。共鑒定出22條生物途徑。與嚴重充血相關的4個途徑是淋巴細胞活化和增殖的調(diào)節(jié)、炎癥反應的調(diào)節(jié)、細胞因子-病毒受體相互作用和對機械應力的反應。基于索引隊列中107個上調(diào)蛋白的過度代表通路與基于兩個隊列中51個常見上調(diào)蛋白的通路重疊，驗證隊列顯示了相同的結果。利用索引隊列中的6個下調(diào)蛋白，確定了以下下調(diào)的途徑：血小板活化、膠質(zhì)瘤和黑色素。驗證隊列中下調(diào)的2個蛋白和兩個隊列中常見的1個蛋白在定量上不足以進行進一步的通路分析。腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSFs），特別是TNFRSF1A/1B、6B、10B、11A、13B、14和19和IL-6在多種途徑中發(fā)揮了作用。
4. 結果分析
在單變量Cox回歸分析中，較高的充血與全因死亡率和復合終點的風險增加顯著相關。在調(diào)整了BIOSTAT-CHF風險模型后，顯著性消失了。在驗證隊列中也觀察到了類似的結果。
參考文獻：
Pandhi P, Ter Maaten JM, Anker SD, Ng LL, Metra M, Samani NJ, Lang CC, Dickstein K, de Boer RA, van Veldhuisen DJ, Voors AA, Sama IE. Pathophysiologic Processes and Novel Biomarkers Associated With Congestion in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2022 Sep;10(9):623-632. doi: 10.1016/j.jchf.2022.05.013IF: 13.0 Q1 . PMID: 36049813.
