細胞因子IL-6三條信號通路的差異和意義
IL-6作為細胞因子風暴的主要成分，被認為是促進炎癥的核心分子。但是，IL-6也有拮抗炎癥，維持機體免疫穩態的作用，只是需要通過不同的受體，不同的信號傳導通路。
F1000Research 2020
IL-6簡述
1986年，IL-6被鑒定B細胞刺激因子，促進效應B細胞分化為產生抗體的細胞。IL-6也稱為IFN-β2，肝細胞刺激因子和雜交瘤/漿細胞瘤生長因子，是一種由184個氨基酸組成的25-kDa分泌糖肽單核細胞和巨噬細胞是IL-6的主要生產者。T細胞、B細胞、肝細胞、內皮細胞、成纖維細胞、角質形成細胞、系膜細胞和脂肪細胞以及幾種腫瘤細胞也可以組成型或刺激后產生。IL-6是一種多效性細胞因子，可影響多種免疫和生理過程，如急性期蛋白生成、炎癥、抗原特異性免疫應答、造血、細胞凋亡、分化和細胞代謝等。
IL-6R 、gp130 、sIL-6R與三條信號傳導
Immunity. 2019
在經典的信號級聯中，只有表達跨膜80-kDa α受體亞基IL-6R（mIL-6R，CD126）的細胞對IL-6有反應。IL-6和 mIL-6R 的單體復合物與普遍表達的 130-kDa β受體亞基受體（gp130、CD130）結合，并導致 gp130 二聚化。gp130是IL-6家族中幾個成員（oncostatin M, IL-11, CNRF-1, IL-27, ,IL 35）的結合和信號換能分子。
● 反式信號傳導
可溶性形式sIL-6R可以與IL-6和gp130構建復合物。兩種方式產生sIL-6R：
1.通過ADAM10/17切割mIL-6R2.通過替代RNA剪接
可溶形式的gp130（sgp130），由替代剪接產生。sIL-6R不僅可以結合其配體IL-6，而且IL-6和sIL-6R復合物可以結合并激活不攜帶膜結合IL-6R的細胞上的gp130。這個過程被稱為IL-6反式信號傳導，從而增強了IL-6靶細胞譜，這解釋了IL-6的多效性功能。
● 反式呈遞
樹突狀細胞（DC）與抗原相互作用之后，已經與DC中的IL-6R細胞內結合的IL-6，被反式遞呈到質膜上。然后，DC上的膜結合IL-6 / mIL-6R復合物與T細胞上的gp130相互作用，導致Th17細胞與TGF-β2結合，誘導致病性Th17細胞的產生，（慢性）炎癥，并通過IL-27抑制Treg細胞。這個發現源于實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型（用于人類多發性硬化癥研究的小鼠模型），仍需在人類中得到證實。
意義
在健康個體中，循環中的IL-6水平極低（1-5pg/mL)。但令人驚訝的是，sIL-6R蛋白在血漿中的濃度在25-75ng/mL之間。此外，sgp130在血液中的含量很高，范圍約為300ng/mL。此時，IL-6使用局部經典信號傳導，起抗炎作用。
Nat Rev Immunol. 2023
在感染和炎癥期間，觀察到IL-6水平升高至500ng/mL以上。血清中高濃度的 sIL-6R 和 sgp130 可作為全身緩沖系統，通過形成 IL-6/sIL-6R 復合物促進為 IL-6 反式信號傳導的促進劑，也可通過 IL-6/sIL-6R/sgp130 復合物阻斷反式信號傳導。最近的研究表明，盡管人血清中sIL-6R和sgp130的濃度很高，但游離IL-6與IL-6 / sIL-6R的相對比例足以同時進行經典信號傳導和反式信號傳導。反式信號傳導，傳遞促炎信號。
Nat Rev Immunol. 2023
在這方面，IL-6表達在體內平衡和感染、癌癥或自身免疫的快速誘導中必須得到嚴格調節，在這些情況下，IL-6的增加比CRP水平的升高更能預測疾病活動度。另一方面，必須精確選擇針對IL-6，IL-6R和IL-6信號通路其他成員的治療藥物濃度，以克服人血清中sIL-6R和sgp130的結合活性。
Nat Rev Immunol. 2023
sgp130Fc（可溶性gp130-Fc融合蛋白）在急性和慢性炎癥條件下的治療應用，強化了緩沖系統，并阻止了系統性IL-6反式信號傳導，起抗炎作用。
參考資料
Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting tnterleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50:1007–23
Laura Forcina et al, The hormetic and hermetic role of IL-6, Ageing Research Reviews 80 (2022) 101697
Rose-John S. Interleukin-6 signalling in health and disease [version 1; peer review: 3 approved] F1000Research 2020, 9(Faculty Rev):1013 https://doi.org/10.12688/f1000research.26058.1
Stefan Rose-John et al,Targeting IL-6 trans-signalling:past, present and future prospects, Nat Rev Immunol. 2023 Oct;23(10):666-681.
