膿毒癥并非單純由病原體引起，還與靶細胞（巨噬細胞、淋巴細胞、多型核粒細胞和內皮細胞等）激活釋放多種炎癥介質或細胞因子以及它們構成的炎癥介質網絡有關。如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和某些白介素（IL-1、IL-6、IL-8）均與膿毒癥發病機制密切相關；血小板活化因子（PAF）、白三烯、血栓素和補體級聯反應的激活也與之有關。此外，參與膿毒癥級聯反應的其他因子還包括：黏附分子、激肽、誘生型一氧化氮合酶（iNOS）、熱休克蛋白等。它們一經觸發啟動，即循自身規律發展，而與始動因素如LPS等是否持續存在沒有反饋抑制關系。

內毒素可通過直接細胞毒作用、非特異細胞膜脂作用，使炎性細胞產生一系列炎癥介質啟動SIRS。其中TNF-α通過直接促進內皮細胞黏附中性粒細胞、單核細胞、嗜中性多型核白細胞（PMN）進入炎癥部位，釋放細胞因子，參與和放大SIRS，從而在啟動膿毒癥過程中起主導作用。

此外炎癥介質還調控黏附分子的表達，促進白細胞和內皮黏附。炎癥介質網絡還參與介導膿毒癥發展。因為機體對炎癥物質的反應復雜，最重要的是免疫系統和血管內皮系統，它們的激活導致炎癥級聯反應。始發的細胞因子主要是TNF-α，而IL-1協同TNF-α啟動膿毒血癥的炎癥反應，并在其發展過程中起放大作用，即所謂的免疫炎癥瀑布反應。

巨噬細胞具有多種功能，通過吞噬﹑降解殺傷、抗原處理及分泌細胞因子等活動，誘導和調節機體免疫應答反應。TNFα、1L-1和IL-6均為巨噬細胞合成釋放的細胞因子，它們對機體既可增強防御能力，又可產生損害作用。內毒素刺激體內單核巨噬細胞等免疫細胞，誘導產生過量的炎性細胞因子等內源性介質，造成對機體組織的廣泛損傷。