IL-21細胞因子在抗腫瘤治療和自體免疫性疾病中的作用

瀏覽次數：1262　發布日期：2023-11-21　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

細胞因子作為免疫反應的重要成員，在調節各種免疫反應方面起著至關重要的作用，且在疾病的發生、進展和治療過程中扮演著重要角色，因此確定細胞因子調節疾病狀態的機制有利于設計新的具有前景的治療方法。

一，IL-21細胞因子

IL-21細胞因子于2000年被首次發現，屬于IL-2家族成員，結構上是一種四α螺旋束I型細胞因子。它可以通過由IL-21R和普通γ鏈/IL-2Rγ組成的受體復合體激活下游信號通路（見下圖1）。IL-21由活化的CD4+ T細胞、NKT細胞（自然殺傷T細胞）或濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，TFH）分泌，對淋巴細胞和骨髓細胞具有多種生物學效應，如其與受體結合后能夠調節B細胞增殖，分化成漿細胞來啟動免疫應答。此外，IL-21還能促進CD8+ T細胞和NK細胞的增殖、分化，提高NK細胞的殺傷活性。

圖1:IL-21信號通路

IL-21可以激活JAK-STAT、PI3K-AKT和MAPK信號通路。STAT3是主要激活通路，與STAT1共同調節IL-21靶基因表達。PI3K和MAPK途徑有助于轉錄因子和輔因子的激活，如cJun和cFos，介導細胞增殖。

二，IL-21與腫瘤治療

IL-21在免疫反應中的作用取決于許多參數，如：細胞類型、成熟狀態、激活刺激等。同樣，在腫瘤免疫中，IL-21會根據腫瘤類型和階段表現出促進或抑制腫瘤發展的效應。

01 結直腸癌（CRC）

結直腸癌（CRC）是最早發現IL-21參與癌癥發生的案例之一。在CRC腫瘤發生的過程中，IL-21是一個關鍵推動力，通過促進慢性炎癥的發生，最終促進CRC發病和進展。腸組織切片數據揭示IL-21在潰瘍性結腸炎（UC）和UC相關CRC患者中過度表達，并且其過度表達與CD3+細胞浸潤的增加相關。動物模型進一步闡述了IL-21在結腸炎和結腸炎相關結腸癌的小鼠模型過度表達的作用，研究發現IL-21促進腫瘤發展主要歸因于其對Treg細胞的抑制作用。Treg被抑制后，腫瘤微環境（TME）會產生更多的IFN-γ和IL-17，從而促進激活TME中效應T細胞和增強炎癥反應，并最終促進腫瘤發生和進展。

02 黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌

然而，在黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌中，IL-21的作用是另一個故事。分泌的IL-21會導致這些腫瘤被90%的小鼠排斥，這個過程與NK和CD8+ T細胞的細胞毒活性增強有關。在B細胞惡性腫瘤中，IL-21可以抑制CLL B細胞增殖并誘導其凋亡，是支持IL-21可以作為潛在的抗腫瘤療法的一個證據。

03 血液腫瘤

在血液腫瘤治療中，臨床數據表明聯合使用重組IL-21蛋白和利妥昔單抗的療法在84%患有CLL、小型淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤的患者中觀察到腫瘤負荷減輕，并且42%的患者出現了完全緩解（Complete response, CR)或部分緩解（Partial response, PR)。進一步分析發現，IL-21通過其對NK細胞活性的影響增強了利妥昔單抗的治療效果。

04 非血液腫瘤

在非血液腫瘤如轉移性黑色素瘤治療中，62.5%的患者在接受IL-21治療后出現了部分緩解（PR）或疾病穩定（stable disease, SD），其治療反應與腫瘤突變無關。而在轉移性腎細胞癌中，IL-21與酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼聯合使用雖然未能表現出較低的反應率（21%），但有良好的疾病控制率（82%）。盡管如此，基于IL-21的治療仍需改進，特別是改善一些患者靶向IL-21治療相關的不良反應。

三，IL-21與自體免疫性疾病

在自身免疫性疾病中，IL-21主要由具有濾泡輔助性T細胞（TFH）或T外周輔助細胞（TPH）特征的CD4+ T細胞分泌。目前自身免疫性疾病病因的大部分研究集中在IL-21對B細胞的影響上，但有數據揭示，CD8+ T細胞中的IL-21信號也是一個自身免疫疾病發病的推動力。

01 系統性紅斑狼瘡（SLE）

在系統性紅斑狼瘡（SLE）中，IL-21/IL21R通過影響CD4+ T細胞-B細胞軸促進疾病發生，主要是通過TPH細胞分泌IL-21，促進B細胞向漿母細胞分化，分泌自身抗體。不過，也有研究顯示，IL-21促進CD8+ T細胞靶向清除TPH/TFH細胞，起到保護作用。

02 類風濕性關節炎（RA）

在類風濕性關節炎（RA）中，CD4+ TPH細胞分泌IL-21，除了促進B細胞分化為漿細胞，分泌自身抗體之外，IL-21還作用于破骨細胞、成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜巨噬細胞和CD8+ T細胞（RA患者滑膜液中~80%的CD8+ T細胞為IL21R+，其他關節炎及健康對照組小于40%），這些細胞破壞關節，促進關節炎癥發生。

03 多發性硬化癥（MS）

在多發性硬化癥（MS）中，IL-21是潛在的治療靶點，因為它參與了促炎性Th17細胞的分化，這些細胞推動了疾病的發病。動物模型數據顯示IL-21阻斷可降低MS的疾病嚴重程度。此外，在MS患者中，外周血和腦脊液中的CD4+和CD8+ T細胞中發現IL-21的表達顯著上調。

除以上自身免疫性疾病外，IL-21還在幼年特發性關節炎（JIA）、1型糖尿病、銀屑病和干燥綜合征等疾病中發揮著重要作用。

總體而言， IL-21在自身免疫性疾病中的效應因具體疾病和IL-21信號傳遞的細胞類型而異。在某些疾病中，IL-21通過CD8+ T細胞提供疾病保護，而在其他疾病中，則通過CD4+ T細胞、B細胞和其他免疫細胞推動疾病的發病機制。因此，調節IL-21信號傳遞可能是治療自身免疫性疾病的一種有前途的方法。

四，IL-21靶點相關的臨床研究

由于靶向IL-21在自身免疫性疾病和腫瘤治療中表現優異，IL-21重組或融合蛋白、IL-21/IL-21R抗體等形式的治療方法紛紛涌現，不過目前還沒有一款針對IL-21的藥物成功上市，在研的藥物主要集中在臨床前/臨床1期，只有Boston Pharmaceuticals的BOS161721處于臨床2期。