本期小編將為大家帶來2023年第一季度EV領域的3篇高檔次文章。這三篇文章內容聚焦于EV靶向藥物遞送的疾病治療，包含腫瘤來源微囊泡載藥在肺腺癌治療中的應用、干細胞來源sEV靶向修飾對骨缺損修復，以及新的蛋白類藥物遞送平臺：TOP-EV。值得一提的是，三篇文章均利用納米流式檢測技術(nano-flow cytometry, NanoFCM)在單顆粒水平對EVs的粒徑和濃度等物理性質、標志蛋白和靶向單元等生化指標進行了表征。

一、腫瘤來源微囊泡載藥在肺腺癌治療中的應用

關鍵詞
肺腺癌，腫瘤源性微囊泡，單羧酸轉運體4(MCT4)，氟伐他汀，腫瘤微環境

研究摘要
單羧酸轉運體4(MCT4)在乳酸的外排中發揮著重要作用，而其過表達卻與多種癌癥的不良預后有關。氟伐他汀(Fluvastatin)作為一種脂質代謝調節劑，已被作為靶向MCT4的治療肺腺癌(LUAD)的抑制劑。在此，作者利用腫瘤細胞來源的微囊泡(TMPs)低毒性、良好的生物相容性以及腫瘤靶向性等優勢，將其作為一種高效的藥物傳遞系統，用于運輸氟伐他汀。結果表明裝載了氟伐他汀的微囊泡(TMP-F)可通過抑制MCT4的表達來抑制乳酸外排，從而減弱LUAD的發展進程。TMP-F可在增加腫瘤微環境中NK和CD8+T細胞的浸潤，并使巨噬細胞由M2型極化為M1型，同時減少調節性T細胞(Treg)和髓系來源的抑制細胞(MDSC)的含量，以達到降低腫瘤微環境(TME)的免疫抑制。此外，TMP-F和化療藥物順鉑的聯合使用時，可提高順鉑的抗腫瘤效率，并抑制腫瘤轉移。總的來說，TMP-F或TMP-F與順鉑聯合治療是一種提高LUAD治療效果非常有前景的策略。
 

圖1. 研究技術路徑

更多載藥策略可參見往期文章
外泌體載藥策略：你選對了嗎？
JEV：牛奶外泌體載藥新突破

二、靶向肽修飾干細胞來源小細胞外囊泡對骨缺損修復的研究

關鍵詞
干細胞來源小細胞外囊泡、靶向纖維蛋白、CREKA 、骨修復

研究摘要
骨修復過程受到大量生物活性因子的高度調控。研究表明，間充質干細胞衍生的小細胞外囊泡(MSC-sEVs)在組織修復中具有巨大的潛力。然而，sEVs的較低的歸巢能力和駐留能力，一定程度上限制了其進一步的臨床應用。在本研究中，通過疏水插入法將纖維蛋白靶向肽CREKA修飾到sEVs表面，利用纖維蛋白在受傷組織大量表達這一特性，使構建的CREKA-sEVs獲得向組織缺損部位富集的能力。結果表明，這種表面修飾方法簡單有效且不會影響sEVs固有的生物活性。雖然，sEVs和CREKA-sEVs在體外均表現出促進骨髓間充質干細胞(BMSCs)成骨分化、促進內皮細胞(HUVECs)血管生成和調節巨噬細胞表型等生物學功能；但是，體內實驗表明CREKA 修飾顯著提高了sEVs在骨缺損部位的富集和停駐，并能通過調節炎癥反應和促進細胞成骨分化來促進骨組織的修復。綜上，該研究表明CREKA-sEVs在骨組織修復中具有很大的應用價值，為提高sEVs的治療效率提供了一種新的策略。

干細胞外泌體研究熱度持續高走，參見往期文章
干細胞外泌體：未來已來，你來不來

三、TOP-EVs：一種高效的胞內蛋白遞送平臺

關鍵詞
細胞外囊泡(EVs)，活性蛋白負載，功能性胞內蛋白遞送，基因編輯，TOP-EV

研究摘要
EV在作為藥物遞送載體的限制因素之一在于如何實現EV中靶蛋白的高效裝載以及到達受體細胞后靶蛋白的有效釋放。在這里，作者發展了一種TOP-EV技術，用于高效介導靶向蛋白在胞內的遞送。通過在供體細胞中整合水皰性口炎病毒糖蛋白(VSV-G)和雷帕霉素誘導的FKBP12/T82L突變體FRB蛋白的異二聚化來促進EV對蛋白質的裝載。利用該平臺在體外有效提高了EVs對于Cre重組酶和CRISPR/Cas9核酸酶復合物的遞送。此外，研究還發現TOP-EVs可以在肝臟中成功介導細胞間的蛋白遞送。綜上所述，TOP-EV提供了一個多功能遞送平臺，可在體內體外條件下高效進行胞內蛋白的遞送，可用于促進蛋白類治療藥物的發展。
 

圖2. TOP-EV構建流程

高效遞送平臺構建的前提是擁有高純的外泌體，更多純化策略，參見往期文章
最新突破：如何從體液中獲得真正的細胞外囊泡
外泌體純不純，一聞就知
 

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