斯坦福大學(xué)Lacramioara Bintu等研究人員通過(guò)大規(guī)模篩選定a位轉(zhuǎn)錄因子以及染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白等的功能結(jié)構(gòu)域，及其發(fā)揮功能依賴的序列模式(1)。

該項(xiàng)工作涵蓋了2,047個(gè)轉(zhuǎn)錄因子或染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白(基本上就是已知的所有這種類型的蛋白)，用超過(guò)100,000個(gè)蛋白片段(80aa)調(diào)節(jié)reporter蛋白的表達(dá)強(qiáng)度(分兩種promoter分別分析激活和抑制)，來(lái)解析其功能。并進(jìn)一步結(jié)合短片段敲除篩選與理性突變等來(lái)分析對(duì)其發(fā)揮功能起決定作用的氨基酸/motifs(1)。

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能結(jié)構(gòu)域mapping策略(1)

通過(guò)這些解析，研究人員除了發(fā)現(xiàn)包括SUMO化修飾位點(diǎn)對(duì)抑制轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域的重要性等外，還發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有意思的現(xiàn)象，那就是某些功能結(jié)構(gòu)域能夠同時(shí)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制功能，如果把它放到一個(gè)中等強(qiáng)度的promoter（PGK）前面，它可以“分化”同一群細(xì)胞為“高表達(dá)reporter”與“低表達(dá)reporter”這兩種類群(1)。

雙效應(yīng)結(jié)構(gòu)域“分化”reporter表達(dá)(1)

該項(xiàng)工作2023年4月5日發(fā)表在nature；研究人員表示該研究能夠幫助人們更好地理解轉(zhuǎn)錄因子等如何發(fā)揮功能，設(shè)計(jì)更好的基因調(diào)節(jié)工具(比如設(shè)計(jì)更好的CRISPRi / CRISPRa等)以及幫助相關(guān)模型更好地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域功能(1)。

Comment(s):

突變篩選功能結(jié)構(gòu)域部分很有意思，文中對(duì)其潛在機(jī)制的分析也很到位；這一塊兒也很有后續(xù)發(fā)揮空間，比如尋找強(qiáng)化轉(zhuǎn)錄激活或者強(qiáng)化轉(zhuǎn)錄抑制的結(jié)構(gòu)域突變，這將進(jìn)一步人們理解轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白發(fā)揮功能的機(jī)制，并為合成生物學(xué)等提供新“玩具”。

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