圖1 PI3K-AKT- mTOR通路在RPF組織中高度激活

2. RPF癥狀通過聯(lián)合治療得到改善
通過聯(lián)合治療，大多數(shù)RPF癥狀顯示出改善。CT掃描顯示，在12周和48周的治療中，纖維化組織的軸向直徑和厚度都縮小了近一半。兩個急性炎癥的標(biāo)志物，CRP和ESR，減少了70%-80%。腎臟功能的兩個標(biāo)志物，Scr和eGFR，在治療過程中也顯示出持續(xù)的改善。聯(lián)合治療還緩解了RPF患者的貧血癥狀，血紅蛋白濃度提高了約12%。研究還發(fā)現(xiàn)，治療后IgG4下降了40%-50%，這表明它對治療IgG4+RPF 也有效。基于此現(xiàn)象作者還分析了免疫球蛋白的其他類型，發(fā)現(xiàn)除IgG在治療過程中明顯減少外，IgE、IgM和IgA并沒有顯示出明顯的變化。
 

圖2 實驗測試評估強的松和西羅莫司聯(lián)合治療RPF的治療效果

3. 免疫細(xì)胞類型和豐度情況
作者通過流式細(xì)胞術(shù)對外周血中的七個T細(xì)胞亞群進(jìn)行了全面的免疫表型分析。在治療過程中，觀察到TH2，TH17 和cTFH 細(xì)胞豐度減少，但 TH1 未見變化。TH2，TH17細(xì)胞分別是產(chǎn)生 IL-4 和產(chǎn)生 IL-17 的 CD4+T 細(xì)胞，并且cTFH 細(xì)胞在GCs的發(fā)育和抗體生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。
 

圖3 流式細(xì)胞術(shù)免疫譜分析顯示，特異性T細(xì)胞亞群受治療調(diào)節(jié)

4. 利用olink技術(shù)檢測治療過程中的炎癥蛋白的豐度
作者使用96-plex inflammatory panel進(jìn)行靜脈血中蛋白進(jìn)行檢測，共鑒定了 75 種蛋白。25 種蛋白質(zhì)顯示出相對于對照組的疾病狀態(tài)變化，包括腫瘤壞死因子 (TNF)、白細(xì)胞介素和趨化因子（t 檢驗，調(diào)整后的 p<0.05）。治療后，其中 6 種恢復(fù)到健康水平，即 CCL23 、OSM 、TNF 、TNFRSF9 、TRAIL 和VEGFA。值得注意的是，RPF 中大多數(shù)處于健康水平的蛋白質(zhì)在治療結(jié)束時仍保持穩(wěn)定（t 檢驗，調(diào)整后的 p<0.05）。也有少部分蛋白質(zhì)，例如AXIN1、CCL20、CXCL1、CXCL5、FGF-2和SIRT2在疾病狀態(tài)下表現(xiàn)正常，但在治療后偏離正常，這些變化有可能歸因于藥物副作用（75 人中有 6 人，8%）。作者對25種對治療有反應(yīng)的炎癥蛋白進(jìn)行了 KEGG 通路富集，發(fā)現(xiàn)它們大多富集在細(xì)胞因子、趨化因子和其他免疫相關(guān)信號通路中（圖 4B).
 

圖4 Olink Target 96炎癥panel進(jìn)行細(xì)胞因子分析
 

基于以上研究，將逐漸減少劑量的潑尼松與長期穩(wěn)定劑量的mTOR 抑制劑西羅莫司相結(jié)合的治療策略被證明可有效治療腹膜后纖維化（RPF）。由于目前單一長期類固醇激素的 RPF 治療通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，這一新療法有可能取代類固醇單一療法，為新的治療方向帶來希望。

參考文獻(xiàn)：
Gao H, Liu S, Mai Y, Wang Y, Zhang X, Zheng S, Luo C, Pan C. Combined therapy of prednisone and mTOR inhibitor sirolimus for treating retroperitoneal fibrosis. Ann Rheum Dis. 2023 Jan 31:ard-2022-223736. doi: 10.1136/ard-2022-223736. Epub ahead of print. PMID: 36720581.