間充質基質細胞(MSCs)是組成骨髓(BM)微環境的主要細胞類型之一，具有分化的多功能性，并參與并調控白血病生長和耐藥性。最近有報道顯示白血病患者來源的MSCs的基因型和表型會發生改變，表明MSCs可能會被重編程。

2022年3月，浙江大學醫學院陳燁研究員課題組揭示了急性髓性白血病來源的間充質干細胞傾向于分化為脂肪細胞的機制，相關研究成果以“Acute MyeloidLeukemia Cells Educate Mesenchymal Stromal Cells toward an Adipogenic Differentiation Propensity with Leukemia Promotion Capabilities”為題發表在Adv Sci （IF=16.806）上。

研究人員首先用正常和AML衍生的培養基培養hMSCs細胞，油紅染色發現AML衍生的培養基表現出增強MSCs的脂肪生成和延遲的成骨分化能力（圖1A）。隨后AML細胞與hMSCs共培養發現，AML細胞促進正常hMSCs分化成脂肪譜系并延緩成骨分化（圖1B）。進一步RNA-seq 分析發現體外實驗中與AML共培養的MSCs中基因表達發生顯著變化，主要富集在糖代謝等細胞過程上（圖1C），并通過進一步確認了MSC的糖代謝上調（圖1D）。

圖1 AML細胞與hMSCs共培養促進hMSCs分化為脂肪細胞上調其糖代謝

外泌體因其在細胞間的通訊作用被廣泛認知，為進一步解釋AML細胞如何影響MSCs的行為，研究人員推測AML細胞可能是通過外泌體影響MSCs的。細胞共培養實驗發現，AML細胞分泌的外泌體能夠被hMSC攝取（圖2A）并增強MSCs的脂肪生成和延遲的成骨分化能力（圖2B）。通過TMT定量蛋白質組學分析（華盈生物提供技術服務），研究人員在AML分泌的外泌體中共鑒定了710種蛋白。這些蛋白主要與RNA轉錄（圖2C）、糖代謝（圖2D）等功能密切相關。外泌體定量蛋白組數據與RNA-seq指向一致，都說明與AML共培養的MSCs中糖代謝發生顯著變化。最終通過深入研究表明，AML細胞可通過分泌富含糖代謝相關蛋白的外泌體間接調控MSCs細胞的糖代謝，進而引起MSCs細胞重編程的發生。

圖2 AML細胞分泌的外泌體被hMSCs攝取影響其糖代謝

最后，為驗證MSCs細胞重編程帶來的體內影響，研究人員經過尾靜脈注射AML衍生的外泌體到白血病小鼠體內，發現小鼠存活率顯著降低，白血病表型更加明顯（圖3A-3C）。綜上，該研究顯示AML分泌的外泌體中的蛋白質使得MSCs傾向于分化成導致疾病進展的脂肪細胞，表明了白血病與微環境之間存在復雜的相互作用。同時，該研究中發現的外泌體蛋白及調控機制也為學界探索新的治療AML的手段提供了科學基礎。

圖3 AML細胞分泌的外泌體體內促進白血病發生
 

文獻原文： Zhang L, Zhao Q, Cang H, et al. Acute Myeloid Leukemia Cells Educate Mesenchymal Stromal Cells toward an Adipogenic Differentiation Propensity with Leukemia Promotion Capabilities. Adv Sci (Weinh). 2022 Mar 20:e2105811.