肥胖是當今社會面臨的很普遍的健康問題之一，超重會顯著增加患糖尿病和心血管疾病的風險。而在日常生活中，我們發現有些肥胖者健康狀況良好，而有些相對較瘦的人，卻存在患糖尿病和心血管疾病的風險。

百趣代謝組學文獻分享，“肥胖”作為一種異質性表型疾病，一般通過對肥胖人群的體重指數(BMI)進行粗略測量，這種方式顯然缺乏一定的嚴謹性和科學性。大量肥胖人群的表型和風險類別需要一個更精確且簡便的方法來評估，在保證準確性的同時還能加快臨床護理和藥物開發的進程。
 

 

近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究利用系統的代謝組學方法，納入2396名受試者（包括TwinsUK cohort和Health Nucleus cohort兩個隊列），在跨度8-18年時間范圍內，對3個時間點的血液樣本進行分析，結果發現，肥胖或能改變機體的代謝組學特征，并且利用肥胖人群不同的分子標志物來預測其未來健康狀況和心血管疾病的風險，同時結合全基因組測序來分析肥胖人群的遺傳特征，從而進一步分析疾病的風險和狀態，相關研究結果還可能用于其它多種肥胖相關疾病的預測、診斷和治療。具體研究結果如下：

1尋找與BMI顯著相關的代謝物
研究者首先通過代謝組學檢測分析發現肥胖會導致代謝組水平發生巨大變化，在所有檢測到的1007個代謝物中，近1/3（307個代謝物）與體重指數BMI顯著相關。百趣代謝組學文獻分享，其中，有83個代謝物在兩隊列人群研究中變化趨勢一致，其中又有49個代謝物與BMI關聯性很強。49個代謝物包括脂質（23個）、氨基酸（14個）以及核苷酸（3個）、多肽（3個）和其他類別（6個），其中很顯著相關的代謝物為尿酸鹽。49種與BMI相關的代謝物中，大部分物質隨著BMI的增加而增加如葡萄糖、甘露糖，只有少數如磷脂、溶血磷脂等物質隨著BMI的增加而減少（圖1）。
 

圖1 與BMI相關的代謝物的代謝通路分類及隨BMI的變化趨勢

2建立代謝組學模型預測BMI
在上述結論基礎上，使用這49個與BMI高度相關的核心代謝物構建嶺回歸模型（ridge regression model）從而預測個體的BMI（mBMI），基于代謝組學數據，研究人員就能夠以80%-90%的準確率來預測個體的肥胖狀況。

構建預測模型后，研究者根據實際BMI以及預測mBMI值關系進一步將參與者分成五組（圖2A）。百趣代謝組學文獻分享，其中三組是BMI與mBMI相對一致的正常組（18.5-25）、超重組（25-30）、肥胖組（> 30），另外兩組是mBMI與BMI嚴重不符的異常組包括預測mBMI明顯低于（mBMI << BMI）和高于（mBMI >> BMI）實際BMI，雖然這兩個異常組具有相同的體重和年齡分布，但很多生理生化指標出現了異常（圖2B、2C），無法像其他3組一樣可以由BMI推斷出趨勢范圍。其中，mBMI << BMI個體具有與健康代謝組、正常BMI個體相似的正常生理指標，而mBMI >> BMI個體具有與肥胖代謝組、肥胖BMI個體相似的生理指標。
 

圖2 與BMI和代謝組預測的BMI（mBMI）相關的變量

研究人員根據實際BMI與mBMI嚴重不符的標準將參與者分為4類，使用核磁共振觀察身體成分分布，從臨床角度評估這些生理數據（圖3），研究發現正常BMI、肥胖代謝組人群雖然看上去不胖，但實際上內臟和皮下脂肪并不少；而肥胖BMI、健康代謝組人群雖然看上去較胖，但其實很健康，這些結果普遍證實了上述影響。百趣代謝組學文獻分享，研究表明，代謝組可用作臨床上有意義的工具。
 

圖3 四個異常個體核磁共振成像的身體成分分布

3不同BMI/mBMI分類健康狀況變化及心血管疾病發展
為了研究不同BMI/mBMI分類人群健康狀況的變化，研究者對TwinsUK隊列人群進行了8-18年的跟蹤調查，結果發現個體的mBMI隨時間的變化處于相對穩定的狀態,并且與BMI變化呈一定的函數關系。百趣代謝組學文獻分享，而mBMI高于BMI的個體體重增加并且轉為肥胖表型（BMI> 30）的可能性更高（圖4 ）。

鑒于肥胖是心血管疾病和中風的風險因素，文章還研究了不同BMI/mBMI分類人群心血管疾病和中風發病率的情況，結果發現mBMI / BMI組在基線心血管疾病中存在顯著差異，特別是， mBMI << BMI異常組沒有心血管疾病史，且只有少量發生中風的概率，而mBMI >> BMI異常組則有一定比例的心血管疾病及中風的發生，與超重和肥胖個體相似（圖4C）。百趣代謝組學文獻分享，與代謝組正常的人相比， BMI相同但代謝組異常的個體在未來幾年里心血管疾病風險可增加2-5倍。進一步對參與者進行生存分析研究，發現個體代謝健康水平越高，罹患心血管疾病的概率越低，時間越晚（圖4D）。
 

圖4  不同mBMI / BMI分類健康進展及心血管疾病發展比例

4全基因組測序分析
研究人員還對參與者進行了全基因組的測序，使用97種已知的BMI相關變體的信息計算多基因風險評分（PG），結果發現遺傳變異與不同表型之間的關聯并不是很強（圖5）。百趣代謝組學文獻分享，由于遺傳風險評分不包括罕見的變異，文中還發現了攜帶已知的肥胖基因MC4R（黑皮質素4受體）罕見功能性變異的個體，突變體身體質量指數明顯高于非攜帶者，而他們的舒張壓、胰島素抵抗和體脂率沒有明顯的升高趨勢。總之，目前在遺傳水平上預測肥胖有關的健康狀況還不能達到代謝水平的準確性。
 

圖5  與BMI相關變量相比的遺傳風險
 

綜上所述，本文使用非靶向代謝組學和全基因組測序來鑒別肥胖個體的代謝和遺傳特征，發現代謝組學捕獲了大部分臨床相關的肥胖表型，代謝組學的系統研究可以代替單一或少數生物標志物來預測疾病，是比遺傳風險評估更有效的健康預測方法。