鎮痛藥成癮長期戒斷后誘發社交逃避行為的神經機制

瀏覽次數：1038　發布日期：2022-11-8　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

阿片類藥物廣泛應用于鎮痛，但對其產生藥物依賴帶來嚴重的負面作用。阿片類藥物的致死劑量急劇增加在一定程度上明顯助長了美國“阿片危機”。長期阿片類戒斷引起快感缺失、阿片類尋求和社交回避等癥狀，這進一步增加復吸的風險。

Kappa型阿片受體(KOR)與其內源性配體強啡肽。強啡肽通過激活KOR調節神經遞質的釋放發揮鎮痛作用。KOR拮抗劑在抑郁癥和藥物戒斷引起的負向情緒治療中發揮重要作用，而KOR激動劑則引起社交逃避等負向情緒。
中縫背側（DR）5-羥色胺（5-HT）神經元和腹側被蓋區（VTA）多巴胺（DA）神經元表達 KOR。伏隔核（NAc）區域多巴胺1型受體神經元富集表達強啡肽，接受DA和5-HT神經元的輸入，在社交行為中發揮作用。
2022年10月4日斯坦福大學精神和行為科學系Robert C. Malenka研究團隊揭示了阿片類藥物戒斷NAc區域 KOR過度激活，5-HT釋放減少，引起社交障礙。

1、KOR激活介導阿片戒斷引起的社交障礙

小鼠在接受劑量遞增的嗎啡3周后表現出與同伴小鼠接觸時間減少、社交偏好性降低等社交障礙。在NAc shell區域注射長效KOR拮抗劑后可明顯緩解長期戒斷嗎啡引起的社交障礙。
進一步通過病毒載體工具特異性誘導NAc shell區域強啡肽能神經元（簡稱NAc-Pdyn神經元）凋亡后并不影響長期戒斷嗎啡引起的社交障礙，但在誘導中縫背核區域強啡肽能神經元（簡稱DH-Pdyn神經元）凋亡后可阻斷長期戒斷嗎啡引起的社交障礙，這就表明中縫背核，而不是NAc shell，強啡肽的釋放調控嗎啡戒斷引起的社交障礙。

2、中縫背核強啡肽能神經元調控戒斷引起的社交障礙

光遺傳學技術激活DH-Pdyn神經元或DH-Pdyn神經元投射到NAc環路后均明顯降低小鼠的社交行為。在光激活DH-Pdyn神經元的同時NAc shell區域注射KOR拮抗劑后可促進小鼠社交行為。
免疫熒光實驗發現DH區域強啡肽幾乎不與多巴胺共釋放，但約一半強啡肽神經元與5-羥色胺神經元共標。病毒示蹤實驗DH-Pdyn神經元主要投射到NAc區域背內側shell區域，而5-羥色胺神經元或其與DH-Pdyn神經元共標的神經元投射到NAc區域整個shell和core區域。

3、KOR降低5-羥色胺釋放引起戒斷相關的社交障礙

逆行病毒實驗發現NAc區域接受來自于DH區域表達 KOR的5-羥色胺神經元輸入，在特異性敲除5-羥色胺神經元上的KOR可明顯阻斷長期戒斷嗎啡引起的社交障礙。但敲除多巴胺能神經元上的KOR并不影響長期戒斷嗎啡引起的社交障礙。
正常狀態下KOR激動劑抑制5-羥色胺釋放。通過光纖記錄5-羥色胺熒光探針強度，發現在社交過程中NAc shell區域5-羥色胺釋放增加，而在嗎啡長期戒斷后的社交過程中5-羥色胺釋放減少。在敲除KOR后在社交過程中NAc shell區域5-羥色胺釋放增加，而在嗎啡長期戒斷后的社交過程中5-羥色胺釋放仍然增加。