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文獻精讀第35期

生命早期的感覺刺激對于哺乳動物大腦的發育至關重要，視覺（光）作為哺乳動物最重要的感覺之一，在大腦發育早期能夠促進多腦區的協同發育和高級腦功能的形成。然而，這種調節的神經生物學機制以及對大腦功能的影響程度目前仍然是未知的。

2022年8月8日，中國科學技術大學生命科學與醫學部的薛天教授、鮑進研究員團隊在Cell雜志上發表題為“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”的研究論文。該文章證實了新生鼠視網膜自感光神經節細胞（intrinsically photosensitive Retinal Ganglion Cell, ipRGC）可通過激活催產素釋放神經元來促進皮層突觸的發生，從而確保成年小鼠具備適當學習能力。
 

在哺乳動物的視網膜中，光線感知是由三種光感受器來傳遞的：視桿細胞、視錐細胞和ipRGCs。視桿細胞和視錐細胞介導形成圖像視覺的光感知，而ipRGCs則主要介導非圖像視覺（non-imagevisual,NIV）的光感知。ipRGCs直接投射到皮層下的多個區域，包括調節晝夜節律光同步的視交叉上核（SCN），調控瞳孔對光反射的橄欖頂蓋前核（OPN），以及用于情緒調節的小腦周圍核（pHb）等。在新生動物中，ipRGCs對光線的感知比視桿細胞和視錐細胞要早得多，提示ipRGCs可能在光促進早期大腦發育中發揮了關鍵作用。

為了探討ipRGCs在大腦早期發育中作用，作者首先在動物體內敲除了編碼ipRGCs感光蛋白Melanopsin的基因Opn4。新生鼠ipRGCs感光能力缺失（Opn4^-/-）導致大腦中多個感覺皮層和海馬椎體神經元自發微小興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率顯著降低，且椎體神經元的樹突棘數量也顯著減少；而在完全避光飼養的實驗中，Opn4^-/-與對照小鼠皮層和海馬椎體神經元的mEPSC沒有顯著差異。此外，通過病毒介導Opn4^-/-新生鼠的ipRGCs中快速表達Melanopsin成功拯救了皮層椎體神經元的mEPSC頻率。這些結果表明，在早期發育過程中，ipRGCs介導的光感知參與了皮層突觸的發生和功能連接形成。
 

考慮到新生鼠ipRGCs感光能力缺失會引起廣泛的皮層突觸發生減少，作者進一步探討了其內在的細胞和環路機制。通過質譜檢測，作者觀察到Opn4^-/-新生鼠腦脊液中催產素水平顯著降低。結合神經示蹤以及環路調控等手段，作者證實，ipRGCs與視上核（Supraoptic Nucleus, SON）催產素神經元進行單突觸接觸，而SON催產素神經元又進一步投射到室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）催產素神經元；并且ipRGCs介導的光感知能夠激活SON和PVN中的催產素神經元，從而刺激催產素的釋放并促進大腦多個區域的突觸發生。
 

最后作者研究了發育早期光感知對對成年后高級認知功能的影響程度，在獎勵/懲罰相關的聲音辨別任務中，作者觀察到兩月齡的Opn4^-/-小鼠表現出學習速度緩慢的缺陷，這種缺陷可以通過在出生后（P0）在ipRGCs中重新表達Melanopsin或從出生開始激活SON中的催產素能神經元而得到拯救。
 

總的來說，該研究揭示了ipRGCs的早期光感知能過通過ipRGCs- SON –PVN環路激活下丘腦的催產素神經元，從而促進皮質突觸發生。此外，作者還證明了ipRGCs的早期光感知對成年后的學習能力至關重要。這些結果強調了早期的光感知對后期學習能力發展的重要性，同時也給我們一個警示：新生嬰兒的成長需要適宜的光環境，這對于嬰兒大腦的發育乃至今后的學習能力至關重要。
 

研究方法亮點

這項工作在探索光感知促進腦發育的神經機制方面取得突破性進展。研究用到了電生理記錄、腦立體定位注射、質譜檢測、化學遺傳學、行為學評估以及免疫組化等實驗技術。瑞沃德深耕生命科學研究領域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，作者用到了瑞沃德公司生產的腦立體定位注射系統，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及的電生理記錄、化學遺傳學、行為學評估以及免疫組化的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球700+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。
 

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.009