01

如何從不同角度解析免疫治療的應(yīng)答機(jī)制？看看這篇文章怎么說！

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的抗腫瘤免疫療法對可切除腫瘤治療的主要優(yōu)勢包括：（1）連接腫瘤和引流淋巴結(jié)的淋巴管完整性得以保持，從而能夠啟動新的T細(xì)胞反應(yīng)；（2）ICB誘導(dǎo)的腫瘤內(nèi)T細(xì)胞擴(kuò)增及其浸潤邊界可增強(qiáng)對腫瘤的局部控制；（3）免疫功能不會因之前的化療和放療治療而受到影響，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中該療法也表現(xiàn)出巨大的潛力。

本文研究者對接受PD-1單一抗體以及PD-1和CTLA-4聯(lián)合抗體新輔助免疫治療前后的HNSCC患者進(jìn)行系統(tǒng)單細(xì)胞和深度TCR測序，對HNSCC患者的腫瘤浸潤和循環(huán)系統(tǒng)免疫單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入的動力學(xué)分析，確定了治療后顯著性擴(kuò)增的TCR克隆型（Tx-E TCRs），結(jié)合scTCR-seq數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療前這些擴(kuò)增細(xì)胞特異性富集在ITGAE+CD8和Cycling CD8細(xì)胞群，與非擴(kuò)增型T細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增型T細(xì)胞高表達(dá)組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm）特異的基因，表明在早期新輔助免疫治療過程中CD8 Trm通過促進(jìn)CD8 T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的粘附、誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)功能，以及招募其他的免疫細(xì)胞群響應(yīng)免疫治療。在治療2周后，活化的T細(xì)胞與克隆擴(kuò)增的細(xì)胞顯著性富集于同一個細(xì)胞群（CD38+CD8 細(xì)胞群）進(jìn)一步流式分選血液中的細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)PD-1在該細(xì)胞群中高表達(dá)，然而只有PD-1+KLRG1-的CD8 T細(xì)胞頻率與病理反應(yīng)密切相關(guān)，該結(jié)果說明PD-1+CD8 T細(xì)胞分化狀態(tài)對ICB響應(yīng)的重要性。

總的來說該文章詳細(xì)闡述了新輔助免疫治療在早期腫瘤治療中的免疫分子動態(tài)變化圖譜，揭示了早期免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵Trm基因表達(dá)程序及血液循環(huán)系統(tǒng)在免疫治療中的重要功能，為T細(xì)胞靶向免疫療法、CAR-T細(xì)胞治療及癌癥疫苗開發(fā)提供新的理論指導(dǎo)。

02

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國驥/韓曉平團(tuán)隊再次發(fā)表重磅文章：小鼠發(fā)育及成熟細(xì)胞圖譜

該團(tuán)隊繼2018年在Cell 發(fā)表首個小鼠細(xì)胞圖譜和2020年Nature 發(fā)表首個人類細(xì)胞圖譜之后，再次利用自主研發(fā)的Microwell-seq高通量單細(xì)胞分析平臺對小鼠胚胎發(fā)育及成熟的多個組織器官進(jìn)行研究，包含胚胎期E10.5、E12.5、E14.5，出生后P0、P10、P21及6-10周，組織涵蓋神經(jīng)、呼吸、消化、循環(huán)、泌尿、生殖等系統(tǒng)。

該研究結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)建立了轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，識別譜系特異的和跨譜系共有的表達(dá)模式，文章中還結(jié)合已發(fā)表數(shù)據(jù)整合了無脊椎動物和脊椎動物的發(fā)育圖譜，分析了跨物種的譜系共有調(diào)控元件，該研究提出譜系發(fā)育是一個轉(zhuǎn)錄混亂度逐漸下降，譜系特異性逐漸顯現(xiàn)的過程，該研究的大量工作為理解哺乳動物的發(fā)育過程提供參考，同時為細(xì)胞命運(yùn)決定研究提供新的見解。

03

單細(xì)胞在研究中地位的跨越--從篩選到驗證一網(wǎng)打盡

單細(xì)胞高分辨率區(qū)分靜脈內(nèi)皮和動脈內(nèi)皮。內(nèi)皮細(xì)胞是血管最內(nèi)側(cè)的組成細(xì)胞，在身體的各個組織器官中無處不在，很多BSL4高致病病毒能夠侵染內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致嚴(yán)重的血管病變，但其血管類型的侵染向性和分子細(xì)節(jié)并不清楚，研究血管內(nèi)皮細(xì)胞的難點(diǎn)是其多樣性，不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞在基因表達(dá)和功能上都有所不同。

本文作者開發(fā)了將多能干細(xì)胞快速高純度分化動脈和靜脈特異性內(nèi)皮細(xì)胞的方法，并用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組對純度進(jìn)行驗證，體外功能實(shí)驗和體內(nèi)實(shí)驗也驗證了獲得的動脈和靜脈細(xì)胞的差異及形成三維血管能力，進(jìn)一步采用病毒侵染分化的動脈和靜脈細(xì)胞，確定了實(shí)驗用的兩種病毒通過EFNB2侵染動脈細(xì)胞的傾向性。

該工作開發(fā)了新的快速特異分化動脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的方法，為血管內(nèi)皮相關(guān)疾病研究提供了新的手段，也為多能干細(xì)胞精細(xì)的定向誘導(dǎo)分化提供新的可能性。

04

一個發(fā)生突變的單細(xì)胞如何演變?yōu)榍忠u性腫瘤的呢？

美國加州大學(xué)Jonathan S. Weissman研究團(tuán)隊將基于單細(xì)胞RNA-seq的進(jìn)化譜系示蹤系統(tǒng)引入KP小鼠模型中，連續(xù)并全面監(jiān)測了一個攜帶致癌突變的單細(xì)胞演變?yōu)榍忠u性腫瘤的全過程，揭示罕見的亞克隆可以通過獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序驅(qū)動腫瘤擴(kuò)張。此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)腫瘤通過典型、獨(dú)特的進(jìn)化軌跡發(fā)展，干擾額外的腫瘤抑制因子可以加速腫瘤的進(jìn)展。

該研究以前所未有的規(guī)模和分辨率重建了從單一轉(zhuǎn)化細(xì)胞到復(fù)雜、侵襲性腫瘤群體的腫瘤演化全過程。

05

scRNA+scATAC揭示體外分化人造血祖細(xì)胞過程中關(guān)鍵分子JUNB調(diào)控EHT

研究人員首先將hPSC向HPC分階段分化體系中的三類細(xì)胞進(jìn)行純化，通過bulk多組學(xué)推斷各階段形式功能的轉(zhuǎn)錄因子，因為用于實(shí)驗的HSPC是生血細(xì)胞（HEC）誘導(dǎo)形成的干細(xì)胞，HEC的特性直接影響HSPC的生成效率和是否具有移植重建能力及淋系分化潛能，因此作者采用scRNA-seq + scATAC-seq技術(shù)鑒定了體外分化產(chǎn)生的HEC群體，并將其與體內(nèi)發(fā)育的HEC進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組差異比較，發(fā)現(xiàn)體外生成的HEC增殖能力強(qiáng)，但動脈內(nèi)皮基因表達(dá)不足，增強(qiáng)HEC的動脈內(nèi)皮特征將有助于提高HPC的分化潛能。

結(jié)合bulk組學(xué)中的ATAC-seq和組蛋白修飾結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子JUNB的基因與MYB、RUNX1等重要造血調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子類似，利用敲除和回補(bǔ)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)JUNB通過結(jié)合RUNX1、CD44調(diào)控內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)變（EHT）。

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