繼美國食品和藥物管理局（FDA）批準新冠肺炎疫苗后，mRNA疫苗被認為是對抗流行病有利的武器。mRNA分子作為疫苗關鍵的優勢在于其免疫激活能力和作為免疫佐劑發揮作用的能力。一款真正安全有效的臨床mRNA疫苗產品還面臨著需要平衡免疫激活和編碼抗原表達的挑戰。

據相關報道稱，目前臨床上成功的產品都是化學修飾或未修飾核苷酸堿基的非復制mRNA疫苗。兩款獲批mRNA產品，輝瑞公司-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，均是含有化學修飾的疫苗。

針對新冠肺炎的未修飾RNA疫苗試驗的結果卻不盡人意。據CureVac報告稱，其未經修飾的CureVac新冠肺炎疫苗（CVnCOV）對冠狀病毒感染的保護率僅為47%。造成這種結果可能是試驗期間存在SARS-CoV-2變異；也可能是試驗所用劑量相對更低；也有假設認為未修飾RNA的翻譯效率可能較低，導致表位水平較低。

除了上述非復制型mRNA疫苗外，有幾個研究小組也在研究自擴增構建體，增加抗原蛋白表達。到目前為止，僅完成了早期臨床試驗。與重組蛋白疫苗類似，mRNA疫苗都具有不產生傳染性顆粒的優點。mRNA重要的優勢在于其可作為蛋白質翻譯模板。傳統疫苗往往依賴動物細胞培養或雞胚，mRNA一旦進入患者細胞就可以變為終產物。

疫苗快速開發

mRNA疫苗發展迅速，在病毒感染/DNA疫苗在非人靈長類動物免疫試驗結果報道披露之前，首批產品就已經進入臨床試驗。疫苗開發的速度從數年縮短至如今的11個月。



新冠肺炎大流行挑戰了傳統的疫苗開發方法，創造了一個獨特的環境來激勵加速mRNA疫苗研究。公共衛生突發事件推動了研發工作的進展，促使生產商找到縮短至臨床時間的方法，例如，平行生物反應器推進開發過程的不同部分、應用于質粒制備和體外轉錄工藝的研究生產。而一次性罐體更進一步提高了mRNA疫苗工藝的合規性和生產效率。


                                                                         平行生物反應器（1L-15L）
 

一次性平行生物反應器（250ml縮小模型）

生產放大

mRNA疫苗的優勢在于快速和放大靈活性。mRNA疫苗生產也不需要專門的設施或生物安全車間；不受雞蛋生產能力的限制；在無細胞系統中生產可將細菌污染的風險降至更低。目前普遍的觀點認為mRNA疫苗成本結構優于傳統疫苗，具體有更好的性價比。

快速抗原特異性序列優化

快速抗原特異性序列優化mRNA技術的另一個優勢是能夠在引入不同序列時重新設計抗原。與蛋白質或肽的生物工程相比，過程更加簡單。利用這一優勢已經開發出了多種候選疫苗。此外一些正在開發中的疫苗可以經此優化進行迭代，提高保護效果，這是mRNA產品的另一大特點。

編碼多種蛋白及調節免疫原性

mRNA還具有可以編碼多種蛋白和/或蛋白亞結構的優勢，而通過重組蛋白實現則挑戰重重。產品生產過程中產生的固有免疫原性也可用于增強mRNA的免疫反應。這是mRNA疫苗的另一優勢，通過激活免疫反應通路，誘導DC成熟及后續的B、T細胞強免疫反應。

mRNA遞送納米制劑

臨床上的大多數mRNA藥物使用LNP（脂質納米粒）進行遞送。FDA批準的第一款基于RNA的寡核苷酸藥物（Patisiran）是一種LNP制劑，包括可電離脂質D-Lin-MC3-DMA（MC3），以及DSPC、膽固醇和PEG2000-DMG。BioNTech新冠肺炎疫苗BNT162b2也是使用LNP進行遞送。測試和生產合適的脂質制劑對于加速進入臨床試驗的顯得愈發重要。
 

mRNA遞送制劑構成
 

mRNA結合了基因治療和蛋白質治療的許多優點，同時解決了兩者面臨的挑戰。例如，目前已在CMV（巨細胞病毒）候選疫苗開發和癌癥治療上得到了應用。隨著新冠病毒株的不斷涌現，mRNA將更加有機會展現其靈活性的優勢。隨著該領域對技術的優化和完善，mRNA藥物很可能將被開發用于傳染病和癌癥以外的適應癥。