文獻速讀 ：抑郁癥機制研究最新進展文獻匯總
文獻速讀第10期
重度抑郁癥（Major Depressive Disorder, MDD）的發生的分子機制尚不完全清楚，與機體能量代謝降低相關的線粒體功能障礙被認為是MDD和其他精神疾病的重要風險因素。
2022年6月22日，德國雷根斯堡大學的研究人員在《Molecular Psychiatry》雜志上發表了題為“Induced neural progenitor cells and iPS-neurons from major depressive disorder patients show altered bioenergetics and electrophysiological properties”的研究論文，作者研究了8例MDD患者和8例非抑郁對照組的纖維母細胞重編程誘導的神經元祖細胞（Neuronal Progenitor Cells, NPCs）線粒體功能的分子機制。作者發現MDD患者產生的NPCs的最大呼吸頻率顯著降低，胞質基礎鈣水平改變，體細胞體積變小。這些發現與早期在MDD患者來源的纖維母細胞中的觀察結果部分一致。此外，作者將NPCs分化誘導為iPS-神經元，并分析其生物物理特性，以研究神經元功能是否與線粒體活性和生物能量學的改變有關。有趣的是，MDD患者來源的iPS-神經元膜電容顯著降低，超極化膜電位降低，Na+電流密度增加，自發電活動增加。
這些研究結果表明，MDD患者來源的纖維母細胞在重編程誘導為NPCs或進一步分化為iPS-神經元后存在明顯的功能差異，因此可能與MDD的病因有關。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01660-1
Nature Communications：揭示氯胺酮發揮抗抑郁作用的細胞學基礎
氯胺酮可在數小時內減輕抑郁癥狀，但是介導其產生快速抗抑郁作用的機制尚不清楚。
2022年5月12日，美國西北大學范伯格醫學院的研究人員在《Nature Communications》期刊上發表了題為“Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice”的研究論文。該研究證明了小鼠海馬齒狀回中成年后產生的未成熟顆粒神經元（Adult-Born Immature Granule Neurons, ABINs）的活動是氯胺酮產生快速抗抑郁作用的充分必要條件。氯胺酮在應激和非應激小鼠中均能激活ABINs并產生行為效應。通過化學遺傳學手段來抑制ABINs的活性可以阻斷氯胺酮的抗抑郁作用，表明ABINs活性是行為效應所必需的。相反，神經元數量未變的情況下，激活ABIN成功地模擬了氯胺酮的細胞和行為效應，這表明增加ABINs的活性足以產生快速的抗抑郁作用。
因此，這些結果確定了一個介導氯胺酮產生快速抗抑郁作用的特定細胞群，表明ABINs可能有針對性地限制氯胺酮的副作用，同時保留其治療效果。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-30386-5
Neuron：揭示氯胺酮產生持續抗抑郁作用的細胞特異性分子機制
單次亞麻醉劑量的氯胺酮可產生快速和持續的抗抑郁效應，為了搞清楚氯胺酮抗抑郁的分子機制。德國馬克斯-普朗克精神病學研究所的科學家通過一系列的分子、電生理、細胞、藥理、行為和功能實驗，在小鼠體內確定了氯胺酮產生持續抗抑郁作用的細胞類型特異性的轉錄特征，研究成果于2022年5月31日發表在《Neuron》雜志上，文章題為“Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2”。該研究發現Kcnq2基因是氯胺酮在海馬腹側谷氨酸能神經元中作用的重要下游調節劑。用KCNQ的激活劑進行輔助治療可增強氯胺酮在小鼠中的抗抑郁作用。有趣的是，這些作用是氯胺酮特異性的，因為它們不能調節經典抗抑郁藥（如依他普侖）的反應。
這些發現顯著地促進了我們對氯胺酮產生持續抗抑郁作用機制的理解，具有重要的臨床意義。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.05.001
Science Advances：揭示獎勵改善抑郁樣行為的環路機制
重度抑郁癥是最普遍的情緒障礙之一，其發生的原因多種多樣，與遺傳、疾病或環境有關。食物獎勵或增加獎勵體驗被認為是緩解消極抑郁情緒的一種策略。外側韁核（Lateral Habenula，LHb）參與情緒加工，尤其是抑郁。最近的研究表明，基底前腦（Basal Forebrain, BF）向LHb傳遞獎勵或厭惡信號，然而，BF-LHb環路在抑郁癥病理生理中的作用仍有待確定。
2022年7月8日，浙江大學李浩洪課題組和暨南大學任超然課題組共同在的在《Science Advances》上發表了題為“Reward ameliorates depressive-like behaviors via inhibition of the substantia innominata to the lateral habenula projection”的文章。該研究發現，從無名質（Substantia Innominate, SI；BF亞區）到LHb的興奮性投射能夠被厭惡刺激激活，而被獎勵刺激所抑制。此外，慢性激活SI-LHb環路的足以誘導抑郁樣行為，而抑制該環路能夠緩解慢性應激誘導的抑郁樣行為。作者還發現，獎勵刺激能夠緩解SI-LHb環路慢性激活引起的抑郁樣行為。
總之，該研究系統地闡述了SI-LHb環路在調節抑郁樣行為中的作用和機制，為更好地破譯LHb在抑郁癥病理生理中的作用提供了重要的見解。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0193
