由于腦損傷機制復雜且預后不良，創傷性腦損傷（TBI）被認為是最復雜的人類疾病之一。對于難治性顱內壓（ICP）升高，去骨瓣減壓術（DC）是降低創傷性顱內高壓、改善預后的有效策略。然而，快速減壓的標準程序與許多術后并發癥有關，例如遲發性顱內血腫和彌漫性腦腫脹。之前的研究表明，控制性減壓（CDC）手術可減輕腦損傷并降低 TBI 并發癥的發生率。然而，潛在的分子機制尚未確定。

在中樞神經系統（CNS）中，多種細胞生理過程，包括神經遞質釋放、神經元興奮性和可塑性，都受離子通道的調節，尤其是 Ca²⁺ 和 K⁺ 離子。弱內向整流的雙孔K⁺ 通道-（TWIK-）相關的雙孔K⁺ 通道（TREK）中的串聯孔域屬于最近發現的雙孔K⁺（K2P）通道，包括6個亞家族的15個成員，負責維持神經元靜息電位。

TREK-1，也稱為 KCNK2 或 K2P2.1，在肺和大腦中高度表達。TREK-1　廣泛存在于機體內，特別是在中樞神經系統中高表達，它的主要作用是控制細胞興奮性并維持膜電位低于去極化閾值，因此參與調節多種生理和病理過程。它的激活受各種物理和化學刺激的調節，如機械拉伸、Gq 偶聯組 I mGluRs 和 Gs 偶聯 5-HR4 血清素受體。越來越多的證據表明，TREK-1 通道的功能障礙與多種神經病理學有關，包括抑郁、疼痛、癲癇和缺血。然而，TREK-1 在創傷性顱內高壓疾病中的作用尚未完全確定。

在安徽醫科大學附屬醫院神經外科的一項研究中，使用原代培養的皮質神經元的體外模型和大鼠體內創傷性顱內高壓模型中研究了 CDC 對神經元創傷后壓縮性損傷的影響，此外考慮到機械力對 TREK-1 激活的影響，還評估了 TREK-1 在 CDC 誘導的保護中的潛在作用。

皮質神經元 TNI 后壓縮加重神經元損傷

為了在體外模擬 TBI 后的顱內高壓，對原代培養的皮層神經元進行創傷性損傷和 0.5 MPa 壓力處理 3 小時。H&E 染色結果顯示，TNI 引起的神經元損失因壓縮而顯著增加。測量 LDH 釋放以確定細胞毒性，TNI 誘導的皮質神經元中 LDH 釋放的增加通過壓縮得到增強。此外，通過測量 calcein AM 信號來測定神經元活力。結果表明，TNI 顯著降低了皮層神經元中的鈣黃綠素信號，而壓縮進一步加劇了這種情況。

CDC 減輕 TNI 后的壓迫性損傷

為了模擬體外受控減壓，0.5 MPa 壓力在 1 小時（CDC 1h組）、2 小時（CDC 2h組）或 3 小時（CDC 3h組）內逐漸釋放，一次完全釋放作為對照。結果表明，CDC 2h和CDC 3h顯著降低了TNI和壓縮誘導的LDH釋放，而CDC 1h沒有效果。一致的是，CDC 2h 和 CDC 3h，但不是 CDC 1h，在 TNI 和壓縮后明顯增加了鈣黃綠素信號。

CDC通過 TREK-1 抑制皮質神經元中的Ca²⁺ 反應

為了研究 TREK-1 通道在 CDC 誘導的 TNI 后細胞內 Ca²⁺ 穩態調節中的作用，使用 TREK-1 阻滯劑 spadin 和 SID1900重復 Ca²⁺ 成像實驗。結果表明，在TNI后，Spadin（1  μM）和 SID1900（30  μM）均能明顯保存細胞內Ca²⁺ 濃度的降低。

CDC 減輕創傷性顱內高壓后的腦損傷

為了在體內條件下證實上述發現，建立了大鼠創傷性顱內高壓模型。腦含水量測定結果顯示，與 RDC 組相比，CDC 20 分鐘或 30 分鐘，而非 CDC 10 分鐘，顯著減少腦水腫。神經學分析表明，與 RDC 相比，CDC 20 分鐘或 30 分鐘保留了運動功能，但 CDC 10 分鐘沒有。接下來，使用 NeuN 抗體進行免疫染色，以檢測創傷性顱內高壓后的神經元丟失，結果表明，與 RDC 相比，CDC 20 分鐘或 30 分鐘，而不是 CDC 10 分鐘，抑制神經元丟失。

CDC 減輕體內神經元壞死和神經炎癥

為了研究 CDC 對創傷性顱內高壓后神經元壞死性凋亡的影響，在腦切片上通過使用相應抗體的免疫染色來檢測 RIP1 和 RIP3 的表達。結果顯示，與對照組相比，RDC 和 CDC 均增加了 RIP1 的表達，但這兩組之間沒有差異。然而，與 RDC 相比，CDC 顯著降低了 RIP3 的表達。使用 CD68 抗體通過免疫染色確定小膠質細胞的活化，結果顯示 CDC 組小膠質細胞的激活低于RDC組。

CDC 通過在體內激活 TREK-1 發揮神經保護作用

在創傷性顱內高壓后的腦切片中使用 TREK-1 抗體進行了免疫染色，結果顯示，RDC 和 CDC 均增加 TREK-1 的表達，CDC　組　TREK-1　水平較高。通過與 NeuN 染色共定位，表明 TREK-1 的表達增加主要在神經元中。為了進一步證實 TREK-1 在體內的參與，使用 spadin 和 SID9100 重復了腦含水量測定和神經功能測定。結果表明，spadin 和 SID9100 減弱了 CDC 對腦水腫和運動障礙的影響。

總之，目前的數據表明 CDC 在體外 2 小時或 3 小時和 CDC 在體內 20 分鐘或 30 分鐘發揮神經保護作用。潛在的潛在機制涉及 TREK-1 介導的細胞內 Ca2+ 穩態調節和神經元壞死性凋亡的抑制。

參考文獻：Chen T, Qian X, Zhu J, Yang LK, Wang YH. Controlled Decompression Attenuates Compressive Injury following Traumatic Brain Injury via TREK-1-Mediated Inhibition of Necroptosis and Neuroinflammation. Oxid Med Cell Longev. 2021 Nov 8;2021:4280951. doi: 10.1155/2021/4280951. PMID: 34790287; PMCID: PMC8592713.
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