歐美發病率更高的罕見病：ALS肌萎縮側索硬化癥
⭐ 流行病學研究
ALS的發病率為1.9/105，患病率為4.5/105，平均發病年齡為55歲（發病率：每年新增病人比例；患病率：現有病人占總人口比）。
在歐美等國家發病率較高，為2.6/105，患病率高達約7-9/105。男性發病率高于女性，白種人發病率也高于其他，而白種人中的盎格魯-撒克遜和日耳曼人顯著高于拉丁人。
相較之下，我們東亞黃種人的發病率較低，為0.8/105，南亞為0.7/105。正因如此，歐美關于ALS的研究投入較大，占全世界研究項目的80%以上。
上述大部分數據來源歐洲、北美、東亞和南亞，其他地區的數據比較匱乏。局部研究發現部分如關島、紀伊半島等的發病率為世界平均發病率的50-100倍。
⭐ 運動神經系統
ALS主要造成運動神經系統損傷，肌肉只能算是次生損傷。在正常機體里，有一套運動神經體系有條不紊地進行著：
從大腦中的運動皮層和腦干開始傳遞主動運動的信號。運動皮層負責制定運動計劃，并為動作發號施令；腦干負責一些更基礎的運動功能，如呼吸，運動和姿勢的維持等，很多時候不需要主動意識的參與。
大腦的兩個輔助部門，基底神經節負責運動指令的準備和糾正一些在命令傳遞過程中的錯誤；小腦在運動的全過程中行使協調各部門職能的責任。
皮層和腦干的命令發出以后，傳遞到了“地方官員”脊髓或運動神經池中。有的信息是直達運動神經節，有的是通過脊髓神經傳達給運動神經池。
運動神經池中的各個運動神經元就開始給肌肉下達干活（運動）的指令。同時脊髓也會通過各種感覺神經元將運動的結果匯總分析，如果分析出簡單問題則自行處理，復雜問題則上報“中央（運動皮層或腦干）”等待指示。
這里要引入一個概念，上運動神經元（Upper Motor Neuron，UMN）和下運動神經元（Lower Motor Neuron，LMN）。
UMN指的是不與肌肉直接聯系的皮層，即腦干和脊髓中的神經元（不包括小腦和基底神經節這種輔助性腦區的神經元）；LMN則指的是與運動神經連接的基層干部。
ASL的病變發生在這兩種神經元所構成的運動命令信息傳遞鏈上，作為底層的肌肉并沒有發生病變，但會隨著神經活動的減弱而萎縮。
⭐ 分類
根據運動神經系統的分類，ALS可分為LMN受損型和UMN受損型。
區分二者的關鍵點是，LMN受損型一開始就直接發生在與肌肉接觸的神經元中，因此癥狀為肌肉松弛且力量減弱（軟癱）、肌張力和肌反射減弱、抽搐和痙攣、巴賓斯基征陰性；UMN受損型則會導致痙攣性癱瘓（硬癱）、肌肉張力和反射亢進、廢用性萎縮和巴賓斯基征陽性。
✔ 巴賓斯基征：
指的是伸肌足底反應，拿支筆戳腳底板，正常的話，腳趾會出現類似握拳的反射。如果腳趾向上翻，那就應該去醫院看看了，因為即便不是ALS，上運動神經元也出故障了。
另外，LMN比UMD的肌肉萎縮來得更早，且進程更快，UMN在早期有一定的肌肉功能亢進。
ALS主要病灶雖位于運動神經元，但由于病癥與很多小腦以及肌肉萎縮相關的疾病相似，因此診斷并非易事。
特別是，UMN型ALS常常和同為UMN疾病的原發性側索硬化（Primary lateral sclerosis, PLS）混淆；LMN型ALS又與進行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy, PMA）糾纏不清。
有一些國家干脆把PLS和PMA也歸類到ALS。由于分類不清晰，導致許多流行病學的統計結果出現差異。
ALS常常伴有額顳葉認知障礙。非額顳葉認知障礙患者像霍金一樣，思維能力不會受到明顯損傷。
早發型和晚發型ALS在很多情況也有明顯區別。比如，有相當數量的早發型病患，診斷后的存活期超過10年；而大多數晚發型病程極快，如海綿寶寶之父海倫伯格。
此外，ALS還有延髓型和脊髓型之分。復雜繁多的癥狀和病理狀態讓分類困難，而且每個病人的病程進展差別很大。即便是相同年齡有著相同起始癥狀，病情的改變方向和存活時間也千差萬別，有的病情是漸進式的，有的是階梯式的。
所以，建立清晰的ALS分類體系是十分有必要且迫切的。
⭐ 療法研究
目前市場上針對ALS的藥物只有兩種：
❖ 利魯唑（Riluzole），能使生存期平均延長2-3個月，對延髓型效果較好，在早期效果也較好。其機理暫未有充分的闡明，目前歸結于對突觸前谷氨酸的抑制作用上，但抑制了興奮性神經遞質會影響到患者的精神和運動的衰弱。該藥物并發癥較為復雜，因此會需要很多藥物控制并發癥的發生。
❖ 依達拉奉（Edaravone），來自日本，能減輕ALS中各種身體機能的失能，但只對小部分早發型有效。其機理可能是通過抑制細胞過度氧化損傷，從而對神經元進行保護。該藥物也有嚴重的副作用，而且費用高達14萬美元一年。
還有一些輔助手段可以對ALS進行緩解：
❖ 無創通氣：是針對晚期失去自主呼吸能力的輔助手段。其原理很簡單，患者佩戴一個蓋住口鼻的面罩，設定頻率用泵通過口鼻將空氣壓入肺中，起到輔助呼吸的作用。一般睡眠時使用，晚期失去意識很可能因無法主動呼吸而窒息。有研究表明，同時使用NIV對壽命的延長作用比單獨使用利魯唑要好，而且生存質量評估結果也較好。但伴有認知功能嚴重障礙和延髓功能嚴重受損的患者無法接受這種治療。
❖ “插管”：需要切斷氣管直接插入外部氣體輸送裝置，適合對NIV無效的、呼吸系統功能更弱的患者。該方法生活質量會大大降低，而且費用極高。不同國家對這種療法的接受程度不一，在日本有30%的患者能接受“插管”，而在歐美只有5%的患者愿意以這種方式多活幾個月。
參考文獻及引用圖片來源：
[1] Dale Purves et al. Neuroscience.Sinauer Associates.2018.9781605353807,1605353809
[2] https://en.wikipedia.org/
[3] Al-Chalabi A , Hardiman O ,Kiernan M C , et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a newclassification system[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(11):1182-1194.
ALS的發病率為1.9/105，患病率為4.5/105，平均發病年齡為55歲（發病率：每年新增病人比例；患病率：現有病人占總人口比）。
數據來自美國疾控中心
在歐美等國家發病率較高，為2.6/105，患病率高達約7-9/105。男性發病率高于女性，白種人發病率也高于其他，而白種人中的盎格魯-撒克遜和日耳曼人顯著高于拉丁人。
數據來自美國疾控中心
相較之下，我們東亞黃種人的發病率較低，為0.8/105，南亞為0.7/105。正因如此，歐美關于ALS的研究投入較大，占全世界研究項目的80%以上。
上述大部分數據來源歐洲、北美、東亞和南亞，其他地區的數據比較匱乏。局部研究發現部分如關島、紀伊半島等的發病率為世界平均發病率的50-100倍。
⭐ 運動神經系統
ALS主要造成運動神經系統損傷，肌肉只能算是次生損傷。在正常機體里，有一套運動神經體系有條不紊地進行著：
大腦的兩個輔助部門，基底神經節負責運動指令的準備和糾正一些在命令傳遞過程中的錯誤；小腦在運動的全過程中行使協調各部門職能的責任。
皮層和腦干的命令發出以后，傳遞到了“地方官員”脊髓或運動神經池中。有的信息是直達運動神經節，有的是通過脊髓神經傳達給運動神經池。
運動神經池中的各個運動神經元就開始給肌肉下達干活（運動）的指令。同時脊髓也會通過各種感覺神經元將運動的結果匯總分析，如果分析出簡單問題則自行處理，復雜問題則上報“中央（運動皮層或腦干）”等待指示。
這里要引入一個概念，上運動神經元（Upper Motor Neuron，UMN）和下運動神經元（Lower Motor Neuron，LMN）。
UMN指的是不與肌肉直接聯系的皮層，即腦干和脊髓中的神經元（不包括小腦和基底神經節這種輔助性腦區的神經元）；LMN則指的是與運動神經連接的基層干部。
ASL的病變發生在這兩種神經元所構成的運動命令信息傳遞鏈上，作為底層的肌肉并沒有發生病變，但會隨著神經活動的減弱而萎縮。
⭐ 分類
根據運動神經系統的分類，ALS可分為LMN受損型和UMN受損型。
區分二者的關鍵點是，LMN受損型一開始就直接發生在與肌肉接觸的神經元中，因此癥狀為肌肉松弛且力量減弱（軟癱）、肌張力和肌反射減弱、抽搐和痙攣、巴賓斯基征陰性；UMN受損型則會導致痙攣性癱瘓（硬癱）、肌肉張力和反射亢進、廢用性萎縮和巴賓斯基征陽性。
✔ 巴賓斯基征：
指的是伸肌足底反應，拿支筆戳腳底板，正常的話，腳趾會出現類似握拳的反射。如果腳趾向上翻，那就應該去醫院看看了，因為即便不是ALS，上運動神經元也出故障了。
另外，LMN比UMD的肌肉萎縮來得更早，且進程更快，UMN在早期有一定的肌肉功能亢進。
ALS主要病灶雖位于運動神經元，但由于病癥與很多小腦以及肌肉萎縮相關的疾病相似，因此診斷并非易事。
特別是，UMN型ALS常常和同為UMN疾病的原發性側索硬化（Primary lateral sclerosis, PLS）混淆；LMN型ALS又與進行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy, PMA）糾纏不清。
有一些國家干脆把PLS和PMA也歸類到ALS。由于分類不清晰，導致許多流行病學的統計結果出現差異。
早發型和晚發型ALS在很多情況也有明顯區別。比如，有相當數量的早發型病患，診斷后的存活期超過10年；而大多數晚發型病程極快，如海綿寶寶之父海倫伯格。
此外，ALS還有延髓型和脊髓型之分。復雜繁多的癥狀和病理狀態讓分類困難，而且每個病人的病程進展差別很大。即便是相同年齡有著相同起始癥狀，病情的改變方向和存活時間也千差萬別，有的病情是漸進式的，有的是階梯式的。
所以，建立清晰的ALS分類體系是十分有必要且迫切的。
⭐ 療法研究
目前市場上針對ALS的藥物只有兩種：
❖ 利魯唑（Riluzole），能使生存期平均延長2-3個月，對延髓型效果較好，在早期效果也較好。其機理暫未有充分的闡明，目前歸結于對突觸前谷氨酸的抑制作用上，但抑制了興奮性神經遞質會影響到患者的精神和運動的衰弱。該藥物并發癥較為復雜，因此會需要很多藥物控制并發癥的發生。
❖ 依達拉奉（Edaravone），來自日本，能減輕ALS中各種身體機能的失能，但只對小部分早發型有效。其機理可能是通過抑制細胞過度氧化損傷，從而對神經元進行保護。該藥物也有嚴重的副作用，而且費用高達14萬美元一年。
圖片來源于：https://en.wikipedia.org/
其他藥物只能減輕痛苦，主要包括減輕神經痛、緩解疲憊、放松肌肉、抗痙攣、抑制口水和痰等外在癥狀的藥物。還有抗抑郁，抗焦慮等精神藥物，以及一些對認知功能有幫助的藥品，這里就不一一舉例了。還有一些輔助手段可以對ALS進行緩解：
❖ 無創通氣：是針對晚期失去自主呼吸能力的輔助手段。其原理很簡單，患者佩戴一個蓋住口鼻的面罩，設定頻率用泵通過口鼻將空氣壓入肺中，起到輔助呼吸的作用。一般睡眠時使用，晚期失去意識很可能因無法主動呼吸而窒息。有研究表明，同時使用NIV對壽命的延長作用比單獨使用利魯唑要好，而且生存質量評估結果也較好。但伴有認知功能嚴重障礙和延髓功能嚴重受損的患者無法接受這種治療。
❖ “插管”：需要切斷氣管直接插入外部氣體輸送裝置，適合對NIV無效的、呼吸系統功能更弱的患者。該方法生活質量會大大降低，而且費用極高。不同國家對這種療法的接受程度不一，在日本有30%的患者能接受“插管”，而在歐美只有5%的患者愿意以這種方式多活幾個月。
圖片來源于：https://en.wikipedia.org/
參考文獻及引用圖片來源：
[1] Dale Purves et al. Neuroscience.Sinauer Associates.2018.9781605353807,1605353809
[2] https://en.wikipedia.org/
[3] Al-Chalabi A , Hardiman O ,Kiernan M C , et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a newclassification system[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(11):1182-1194.
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