前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是男性最常見的腫瘤之一。對于局部晚期和轉移性前列腺癌，雄激素去勢治療最初有效，但最終會發展為耐去勢，導致治療效果差，死亡率高。紫杉醇(Docetaxel, DTX)，一種紫杉烷類藥物，已被證實可以延長總生存期的標準化療藥物；然而，因為耐藥性和嚴重的副作用，限制了其在癌癥化療中的應用。因此，需要開發生物相容的藥物釋放平臺以減少目前化療的全身副作用，提高抗癌效果。
 

 ▲  紫杉醇

隨著納米藥物的發展，利用腫瘤微環境響應性的載藥納米傳遞系統已成為一種很有前途的腫瘤化療策略。腫瘤細胞相比正常細胞，會產生更高水平的活性氧(Reactive oxide species, ROS)，具有活性氧響應性功能基團(如草酸酯鍵、硫酮)的載藥納米顆粒在腫瘤細胞中可以發生化學結構的變化，進而觸發藥物釋放；同樣，腫瘤細胞中的谷胱甘肽(Gltathione，GSH)水平比細胞外基質高出1000倍，含有二硫鍵(Disulfide bonds, SS)的谷胱甘肽反應性載藥納米顆粒也能在腫瘤細胞內優先釋放藥物。目前已有載藥納米顆粒被開發出來同時對ROS和GSH做出反應，這為PCa化療設計無毒、雙重響應性納米顆粒具有重要的參考意義。
 

▲  谷胱甘肽

近日，中山大學附屬第七醫院腎泌尿外科中心龐俊教授課題組針對腫瘤細胞中豐富的ROS和GSH，成功地設計并開發了一種獨特的雙響應納米載體(PCL-SS)用于DTX的傳遞和前列腺癌的治療。負載DTX的PCL-SS納米顆粒不僅在正常生理環境中穩定，而且能迅速觸發前列腺癌細胞釋放DTX。體外實驗表明，PCL-SS@DTX納米顆粒具有良好的生物相容性，對前列腺癌細胞有較強的細胞毒作用，能抑制細胞遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡。在荷前列腺癌小鼠體內，PCL-SS@DTX納米顆粒可在原位腫瘤部位蓄積，通過抑制前列腺癌細胞增殖和誘導細胞凋亡而顯著抑制腫瘤生長，且對主要器官無明顯損傷。有理由相信，這種雙響應性納米給藥系統可能為前列腺癌化療提供一種有前途的治療選擇。相關成果已發表在國際知名期刊《Materials Science and Engineering: C》。
 

▲  前列腺癌原位治療中PCL-SS@DTX納米顆粒的制備及ROS和GSH觸發DTX釋放的示意圖
 

▲  不同藥物組對原位前列腺癌的體內抗癌作用。
(A)、實驗計劃和實施的時間表。

(B)、使用博鷺騰AniView100拍攝的DU145荷瘤小鼠經不同藥物組處理后的體內生物發光圖像。

(C)和(D)為各組前列腺腫瘤組織的照片和重量。

(E)、不同藥物組小鼠體重變化，箭頭表示靜脈給藥的時間點。
 

▲  使用博鷺騰AniView100拍攝的游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒在DU145前列腺原位移植瘤小鼠體內的熒光分布圖。

(A)、DU145荷瘤小鼠靜脈注射游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒后的體內熒光圖像。

(B)、靜脈注射24小時后主要器官和腫瘤組織的體外熒光圖像。

(C)、主要器官和腫瘤組織的熒光強度的定量分析。